大腸がんは.結腸と直腸にできるがんで.総称して「大腸がん」と呼ばれることもあります。 米国では.発生率.死亡率ともに3番目に多いがんです。 中国では.2012年の大腸がんの発生率は男性10万人あたり16.9人.女性10万人あたり11.6人.死亡率は10万人あたり9.0人.10万人あたり6.1人と推定され.今後も発生率と死亡率は上昇すると考えられています。
大腸がんは50歳以上の男性に多く.家族歴.喫煙.肥満.飲酒.運動不足などはすべて大腸がんのリスクファクターとされています。 世界保健機関（WHO）は最近.加工肉（塩漬け.熟成.発酵.燻製などされた肉）が大腸がんを引き起こす可能性があるという強い証拠から.発がん性があると宣言しました。
大腸がんのリスクを低減するためには.生活習慣の改善によって危険因子を取り除くことができ.その後.便潜血検査や大腸内視鏡検査などのスクリーニング検査の強化によって病気を早期発見し.薬剤による大腸がん予防も注目されます。
大腸がん予防の薬として話題になっているのが.アスピリンの役割です。 アスピリンが大腸がんを予防する分子メカニズムは不明だが.シクロオキシゲナーゼを阻害することでプロスタグランジン様炎症性物質の産生を抑えることに関係しているという説が有力である。 アスピリンは大腸がんの発生を抑制する可能性を示唆する研究もありますが.アスピリンの使用は出血性疾患のリスクを高める可能性もあります。 大腸がん予防におけるアスピリンの役割とリスクを説明するために.ここでいくつかの文献を紹介します。
I. 一般集団
大腸がん.家族性腺腫症.リンチ症候群の既往のない一般集団におけるアスピリンの役割は.2015年9月にKaiser Permanenteが米国予防医療作業部会（USPSTF）に提供した最新の系統的レビュー報告（PMID：26491758）を共有することである。 この報告書には.合計14件の無作為化対照試験と7件のコホート研究が含まれています。 などの疑問に答えてくれる結果でした。
1. 一般集団におけるアスピリンの定期的な使用は.大腸がん死亡率または全死亡率を低下させるかどうか。
冠動脈性心疾患の予防に関する11の無作為化比較試験を用いて.総死亡率に対するアスピリンの効果を評価した。 これらの試験において.観察期間の中央値は4.2～8.2年.適用されるアスピリンの用量は75mg/日～1200mg/日.使用期間は1～10.5年であることが示されました。 これらの研究を要約すると.アスピリン使用開始後10年間の死亡リスク全体が6％減少することが示された。
冠動脈疾患の予防に関する 4 つの無作為化比較試験を用いて.大腸がんによる死亡率に対するアスピリン の効果を評価した。 これらの研究には.合計14,033人の患者が含まれ.その結果.アスピリンの長期使用（0年から20年以上）により.大腸がんによる死亡が約33％減少することが示された。 限られたデータから.アスピリンのこの効果に影響を与えるのは.投与量よりもむしろ主に投与期間であることが示唆されています。
大腸腺腫の既往がある患者については.対象となる研究の数が少ないか.またはないため.アスピリンの全死亡率および大腸がん死亡率に対する効果を判断することはできない。
2.一般人におけるアスピリンの定期的な服用が大腸がんを減少させるかどうか。
一般集団における浸潤性大腸癌の発生率に対するアスピリンの効果を評価するために.6つの無作為化比較試験が行われ.これらの試験には合計75,980人の患者が含まれています。 これらの試験におけるアスピリンの適応量は75mg/日から1200mg/日までであり.観察期間の中央値は6年であった。
4 つの研究では.アスピリン使用開始後 10 年間の大腸がん発生率に変化はなかった。3 つの研究では.100mg から 1200mg のアスピリンを毎日または隔日に使用することにより.10 年後の大腸がん発生率が約 40％減少することが示され た。 全体として.アスピリンの長期使用（0年から20年以上）は.大腸がんを約20％から24％減少させました。
また.アスピリンは遠位結腸癌よりも近位結腸癌のリスクを主に減少させます。 アスピリンは1日75mg以上.隔日投与であれば投与量に大きな差はないため.低用量（325mg未満）で十分であり.増量は必要ない場合があります。
大腸腺腫の既往のある患者における大腸癌の発生率に対するアスピリンの効果は.対象となり得る研究数が少ないことと.結果に一貫性がないことから.断定することはできない。
3.一般人におけるアスピリンの定期的な使用は.大腸腺腫の発生を減少させるかどうか。
一般人口を対象としたコホート研究は1件のみで.腺腫の既往がある患者を対象とした無作為化対照研究は3件のみであった。 対象とした研究数が少ないため.この点については結論が出ていない。
4.一般人におけるアスピリン常用時のリスクは？
消化管出血は.アスピリン長期使用のリスクの一つである。本報告では.11の関連する研究が含まれ.そのほとんどがアスピリンによる消化管出血のリスク上昇を示した。 出血の定義や組み入れ基準が研究によって異なるため.これらの結果を総合的に判断することは不可能でした。
重度の消化管出血とは.輸血や入院を必要とする出血.死亡に至った出血.外科的処置を必要とする出血などと定義した。 この報告書に含まれる8つの研究（合計37,451例）を統合すると.アスピリン投与群では対照群に比べて重度の消化管出血のリスクが94％高いことが示された。 一方.致命的な消化管出血のリスクについては.アスピリンに大きな影響はないようでした。
頭蓋内出血と出血性脳卒中は.アスピリン使用と関連するその他のリスクであった。 この報告には.12件のRCT研究（総症例84,681例）のうち.アスピリン投与群の頭蓋内出血のリスクが対照群より高いか同等であることを示した11件が含まれています。 複合的な評価により.アスピリン投与群では対照群に比べ頭蓋内出血のリスクが53％増加しました。
出血性脳卒中のリスクについては11のRCTが報告されており.これらの研究のほとんどで.対照群よりもアスピリン群の方が出血性脳卒中のリスクが高いことが示されている。 これらの研究を総合すると.アスピリンは出血性脳卒中のリスクを約47％増加させることが明らかになった。
II.大腸がんの診断を受けている患者さん
大腸癌と診断された患者さんにアスピリンの使用が有用かどうか.最近の論文を4つご紹介します。
1.アスピリンと大腸がん再発の関係
石川秀樹氏らが報告した多施設共同無作為化二重盲検比較試験（Gut. 2014 Nov;63(11):1755-9） では.大腸腺腫および腺癌の経内視鏡的切除後の再発率に対するアスピリンの効果が検討されました。 この研究は311人の患者を対象とし.アスピリン群には100mg/日のアスピリンを2年連続で投与しました。 その結果.アスピリンの使用により.大腸腫瘍（腺腫およびがん）の再発リスクが約40％減少することがわかりました。 興味深いことに.さらなる解析の結果.アスピリンの使用は非喫煙者では腫瘍の再発リスクを63％減少させるが.喫煙者では腫瘍の再発リスクを2倍以上増加させることがわかった。 特に注目すべきは.この研究に参加したアジア人（日本人）である。
2.アスピリンと大腸がん転移
Rothwell PMら（Lancet. 2012 Apr 28;379(9826):1591-601.) は.アスピリンに関する英国の5つの研究のデータを分析した。 このうち775名の腫瘍患者を分析した結果.アスピリン群では対照群に比べて腫瘍の転移が41％少なく.大腸がん患者群では対照群に比べて腫瘍の転移が64％少ないことがわかりました。 腫瘍の初診時に遠隔転移がなかった患者さんでは.アスピリン群の患者さんは対照群と比較してその後の腫瘍の転移リスクが55％低下し.大腸がん患者さんではアスピリン群の患者さんはその後の転移リスクを74％低下させました。 徐放性低用量アスピリンと高用量アスピリンは.腫瘍の転移を抑制する効果は同等であった。
3.大腸がん患者におけるアスピリンと死亡リスク
Li Pら（Gut. 2015 Sep;64(9):1419-25.) は.大腸がんの診断前と診断後のアスピリン使用の患者生存率への影響をメタ解析で比較しました。 彼らの研究に含まれる11の研究をプールしたところ.診断後にアスピリンを使用した大腸がん患者の全死亡リスクは16％低下したが.大腸がんによる疾患特異的死亡リスクには有意な効果は見られなかった。 診断前のアスピリン使用は.診断後の大腸がんによる全死亡リスクや疾患特異的な死亡リスクを変化させないようであった。
一方.Ye XFら（Br J Cancer. 2014 Nov 25;111(11):2172-9） のメタ解析では.大腸がん診断後のアスピリン使用により.全体の死亡リスクが26％低下することが明らかになった。 また.この解析では.診断後にアスピリンを使用すると.診断前のアスピリン使用の有無にかかわらず.全体の死亡リスクが低下することがわかりました。 しかし.アスピリンによる大腸がんによる疾患特異的死亡のリスクは減少しなかった。
III.遺伝性大腸がん患者さん
遺伝性大腸がんの代表的なものは.家族性大腸腺腫症（FAP）とリンチ症候群である。 家族性大腸腺腫症（FAP）は.第5染色体上のAPC遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患で.大腸に多発性の腺腫性ポリープを生じます。 介入しなければ.ほぼすべての患者が最終的に悪性化し.大腸がんになるポリープを発生させることになります。 リンチ症候群は.ミスマッチ修復タンパク質遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の非ポリポーシス大腸がんで.大腸がんやその他の関連腫瘍の家族的な集合体として現れるものです。
1.FAPにおけるアスピリンとポリープについて
大腸腺腫の悪性化はFAP患者のほぼ100％が無干渉で起こり.FAP患者は大腸がん患者の約1％を占めます。 FAPの患者数が少ないため.FAPにおけるアスピリンの有効性についてはほとんど分かっていません。
Burn J et al（Cancer Prev Res（Phila）．2011年5月4日（5）:655-65.国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験（CAPP1）において.アスピリンとレジスタントスターチ（難消化性糖質で.腸内のプロバイオティックスの発酵基質として働く）がFAPの腸管ポリープを軽減する役割を評価しました。 大腸手術を受けていない10～21歳のFAP患者133名が試験に参加し.アスピリン群では600mg/日の用量のアスピリンを1～12年間使用しましたが.FAP患者のポリープ数およびサイズを減少させるアスピリンの明確な効果は認められませんでした。 サブグループ解析の結果.1年以上服用した患者については.アスピリン群（3mm）では対照群（6mm）に比べて平均最大腺腫径の有意な減少が認められた（p=0.02）だけであった。 一方.FAP患者の腺腫に対しては.レジスタントスターチの効果は認められませんでした。
石川秀樹らが発表したFAP患者34名を含む別の無作為化比較試験（Cancer Med. 2013 Feb;2(1):50-6） では.アスピリン群に100mg/日を6～10ヶ月間投与しました。 この結果から.アスピリンはFAP患者の大腸腺腫の成長・発生を遅らせる効果が期待できるが.潰瘍性・出血性の副作用には一層の注意が必要であることが示唆された。
2.リンチ症候群におけるアスピリンと大腸がん
Burn Jらによる別の国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験（CAPP2）（Fam Cancer. 2013 Dec;12(4):707-18. ）では.リンチ症候群の患者さんのがん予防におけるアスピリンとレジスタントスターチの役割が評価されました。 リンチ症候群の原因遺伝子を持つ患者さん746名が試験に参加し.平均観察期間は55.7カ月で.アスピリン投与群では600mg/日のアスピリン投与が行われました。 その結果.平均治療期間29ヶ月では.アスピリンは大腸がんの発生を有意に減少させなかったが.観察追跡期間を4年に延長すると.アスピリンは大腸がんを63％減少させることが明らかになった。 リンチ症候群患者におけるレジスタントスターチのがんに対する効果は見いだせなかった。
1858人の患者を対象とした別のレトロスペクティブ研究（J Natl Cancer Inst. 2015 Jun 24;107(9). pii: djv170.）.対象者の腫瘍歴や服薬歴を検討し.アスピリンやイブプロフェンを1ヶ月から5年使用すると.大腸がんのリスクがそれぞれ51％と62％減少し.5年以上使用すると大腸がんのリスクが約75％減少することを明らかにしたものです。
要約すると.1.一般人において.アスピリンは大腸癌の発生および死亡のリスクを低減するために10年以上使用する必要がある場合があり.アスピリン使用は消化管出血および頭蓋内出血のリスク上昇を伴うこと。 したがって.臨床医は.大腸がん予防のためにアスピリンを使用することの是非を患者ごとに検討することが最善である2。 大腸がんの診断を受けた患者さんにとって.アスピリンは再発・転移を抑え.死亡リスク全体を低減させる可能性があります。 したがって.明確な禁忌がない限り.アスピリンの長期使用を考慮してもよい3。 FAPとリンチ症候群の両患者におけるアスピリンの効果はあまり研究されていないが.一般集団においてもアスピリンの効果が期待できることと.これら2群の患者における大腸癌のリスクの高さから.長期使用も検討されうるだろう。 アスピリン使用中は.消化管出血や頭蓋内出血などの合併症のリスクに注意する必要があります。