Ocitinib：EGFR耐性変異を克服する第3世代標的薬

(2) 「FLAURA」研究-未来は明るい

オキシチニブのもう一つの重要な試験は.プライムステージの進行したEGFR感受性変異陽性の患者さんの一次治療における有効性を評価するために行われたものです。
第Ⅲ相臨床試験FLAURAでは.30カ国でEGFR遺伝子変異陽性の未治療の局所進行性または転移性NSCLC患者556人を対象に.初回治療のoseltinibとgefitinib/erlotinibの有効性と安全性を比較検討しました。 その結果.オセルチニブは.第一世代TKIに比べ.腫瘍の安定化期間を最大8.7カ月延長し.病勢進行のリスクを54％減少させることがわかりました。
治療後1年の時点で.アキシチニブ群では最大64％.1.5年では49％が治療効果を維持していたのに対し.ゲフィチニブ/エルロチニブ群では19％が1.5年まで維持されました。
オセルチニブ群の病勢コントロール率は97％.客観的寛解率は80％.ゲフィチニブ/エルロチニブ群の病勢コントロール率は92％.客観的寛解率は76％であった。 有効率は同程度で.オセルチニブがやや優位でした。
全生存期間の延長が治療の最終目標であり.治療開始18カ月時点での生存率はオセルチニブ群83％.対照群71％でした。 現在の不完全な臨床データによれば.オシチニブ群の患者さんでは全生存期間の延長が認められますが.当面は統計学的な差には至らないため.両群の患者さんを観察するためにさらなる経過観察が必要とされています。
これらの結果を踏まえ.2017年9月に米国NCCNガイドラインがアキシチニブを初回治療に推奨し.2018年4月18日にFDAがアキシチニブを転移性NSCLCにおけるEGFR感受性変異（エクソン19欠失またはエクソン21 L858R変異）患者の初回治療として正式に承認しました。
中国では.2018年中国臨床腫瘍学会CSCO肺がんガイドラインに.進行したEGFR遺伝子変異陽性NSCLCの初回治療の選択戦略の一つとして.オシチニブが含まれています。
実際.アキシチニブを初回治療に使うかどうかについては.学術的に多くの議論があります。第一世代TKIを初回に使ってT790M変異耐性が生じた患者さんには.第一世代TKIを使った後にアキシチニブを使った方がよいかもしれませんが.T790M変異が生じない場合はアキシチニブの初回使用がよい可能性があります。
問題は.T790Mを発症する確率は約50％で.どの人がT790M抵抗性の道を歩むかはまだわかっていないことだ。
ここで注意したいのは.これは厳密な足し算の方法ではなく.あくまで考え方であるということです。 FLAURA試験の全生存期間の結果が発表され.Oxitinibに対する耐性のメカニズムに関する研究がさらに進めば.EGFR TKIのトリオをどのように配置すべきかについて.まだまだ発展の余地があると思われます。
薬がどんどん開発されれば.患者さんの選択肢も増え.医師と「個別」の精密医療を行う未来が待っているのは心強いことです。

（3）中枢病変にも有効な血液脳関門の通過性

肺がんによる脳転移は.医師や患者にとって頭の痛い問題であり.肺がん患者の20～65％が病気の経過中に脳転移を起こし.予後不良に陥っていると言われています。
低分子の薬剤であるEGFR TKIは血液脳関門をよく通過しますが.ほとんどの脳脊髄液濃度は末梢血中ほど高くありません。 オシチニブは.再びデータで証明されました。
これまでのAURAおよびAURA2のプール解析では.オセルチニブが血液脳関門を効果的に通過し.頭蓋内病変をより良く治療できることが示されています。 AURA3試験では.中枢神経系転移を有する患者さんのPFS中央値は.アキシチニブ群で8.5カ月.化学療法群で4.2カ月（HR 0.32）であり.化学療法群に比べてアキシチニブ群でPFSが2倍.疾患進行のリスクが68％低いことが示されました。
FLAURA試験では.脳転移のサブグループ解析の結果も同様に有望であり.PFSはゲフィチニブ／エルロチニブ群の9.6カ月に対し.オセルチニブ群は15.2カ月であった。 このことから.脳転移のあるEGFR遺伝子変異患者の初期治療には.オセルチニブがより良い選択肢となる可能性があることが示唆されました。
現時点では.T790M変異の有無にかかわらず.脳転移を有する患者さんに対して.オセルチニブは第一世代の標的薬よりも優れた選択肢となる可能性があります。

オセルチニブの安全性は？

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まず.AURA3試験：オキシチニブは化学療法剤より優れている。
AURA3試験の結果.最も一般的な有害事象は.アキシチニブ投与群では下痢（29%）.発疹（28%）.プラチナ・ペメトレキセド化学療法群では吐き気（47%）.食欲不振（32%）であった。 重篤な有害事象は.Oxitinib群では化学療法群に比べ有意に少なかった（6％ vs 34％）。 ただし.致命的な事象は.化学療法群1件（低ボラ血性ショック）に対し.オセルチニブ群4件（呼吸不全2件.肺炎.虚血性脳卒中）であったことは重要である。
FLAURA試験をもう一度見てみましょう：Oxitinibは標的薬の世代より優れている。
毒性の範囲は両世代間で同様であり.オシチニブ群でよく見られた副作用は下痢（58％）.乾燥肌（32％）.対照群でよく見られた副作用は下痢（57％）.アクネ性皮膚炎（48％）などであった。 しかし.重篤な有害事象の発生頻度は.oseltinib群で34％対45％と有意に低いものでした。

ターゲットであるT790M遺伝子変異はどのように特定されたのでしょうか？

(1) 組織生検が最も信頼できる

EGFR遺伝子変異を有する患者については.一世代の標的薬による治療中に耐性が生じた場合.可能であれば腫瘍組織を再穿刺し.遺伝子配列決定のために病理組織を15-20枚白切りにすることが重要である。 これは.治療のプレッシャーによって腫瘍細胞の遺伝子が変化することがあるためで.必ず再バイオプシーを行い.出現したT790M変異を明らかにします。

(2) リキッドバイオプシーも実現可能

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486名の患者さんを対象に組織と血漿のEGFR変異の結果を比較したAURA3試験では.血液検査は組織検査と高い特異性と一貫性があることが判明しました。つまり.血液中にT790M変異が検出された場合.90%以上の確率で腫瘍組織にも変異が存在することが確認されたのです。 T790Mは腫瘍組織にも存在するので.この時にオキシチニブを直接投与することも可能です。
しかし.血液検査の感度は低く.組織生検でT790M変異が陽性となった患者さんのうち.血液検査が陽性となるのは51%に過ぎません。 したがって.採血でT790M変異がないことが示唆された場合でも.オセルチニブが本当に適さないかどうかを確認するために.可能であれば穿刺による腫瘍組織標本を採取することが望ましいと思われます。

アキシチニブはどのように投与すればよいのでしょうか？

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(1) タイミングと投与量

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オクチチニブの推奨用量は1日80mgで.毎日同じ時間に.空腹時または食事と一緒に.丸ごと水と一緒に服用してください。 飲み込めない場合は.錠剤を50mlの無炭酸水に溶かして服用することができる。

(2) オシチニブは他の薬と一緒に飲んでも大丈夫ですか？

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他の医薬品（市販薬等を含む）を併用する場合は.かかりつけの医師にご相談ください。 特に.カルバマゼピン.フェニトイン.リファンピシン.レスプリスタチンなどの薬の服用は.オキシテトラサイクリンの血中濃度に影響を与えることがありますので.専門医と相談して薬の服用量を決める必要があります。

(3) 発疹ができても慌てず対処する

皮膚副作用は.多くの患者さんのQOLに影響を与える問題であることが多く.患者さんによっては薬剤の使用を中止せざるを得ないこともあり.残念なことである。 発疹の存在は.薬が効いていることを示す間接的なサインである可能性があり.他のEGFR標的薬の先行研究では.発疹の重症度が有効性と正の相関を示すことが確認されています。 ただし.発疹が出ないからといって.薬が効かないわけではないのでご安心ください。

• 予防は治療に勝る：日焼けを避け.体を清潔に保ち.入浴後にマイルドな保湿剤.シリコーンクリーム.ビタミンE軟膏を塗って肌の乾燥を防ぎます。
• 軽いかぶれ：ダーマプラニン.ヒドロコルチゾンなどの外用軟膏が使用できます。乾燥肌には.薄いフェノールグリセリンローションを1日2回.またはベナドリル軟膏を痒いところに塗るとよいでしょう。
• 中等度の発疹：上記にロラタジン内服を追加し.乾燥肌にはベナドリル軟膏や複合安息香酸軟膏を痒みのある部分に塗る。 また.症状がある場合は.できるだけ早くメマンチン100mg1日2回を経口投与すること
• 重度の発疹：必要に応じてメチルプレドニゾロンや抗生物質を塗布し.減量する。 2～4週間経過しても副作用が十分に消失しない場合は.投与の中止・中断を検討する時期である。

(4)このような状態になった場合は医師の診断を受ける

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• 発熱(> 38℃).悪寒
• 下痢（24時間以内に4～6回）;

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• 吐き気（食事に支障をきたし.対症療法薬で緩和されない）;

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• 嘔吐（24時間以内に4～5回以上嘔吐すること）

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• 咳や発熱を伴う突然の息切れ；持続する咳や喘ぎ；息切れ；

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• 皮膚や白目が黄色く汚れる.尿が濃くなったり茶色になったりする.食欲不振.腹痛.出血しやすい.点状出血
• 赤色または黒色の真珠のような便；血尿。

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オキシテトラサイクリン投与後のフォローアップは.治療と同じくらい重要

(1)有効性を評価するための定期的な見直し

深刻な状態になるまで待たずに.医者に行くことが重要である。
治療開始前のベースライン画像は.その後の効果比較評価のために必ず保管しておいてください。 初めて薬を服用する患者さんには.通常.最初の1ヶ月を経過した後.通常2～3ヶ月に1回の割合で見直しを行うことが推奨されていますが.症状が悪化した場合や新しい症状が発生した場合には.速やかにフォローアップを行うことが必要です。 経過観察では.最近の違和感や副反応を忘れずに医師に伝え.概ね3ヶ月に1回の胸部・腹部CT検査（放射線障害を軽減するため.状態が安定している時はCT検査と増強を交互に行うこともある）.6ヶ月に1回の脳MRI.1年に1回の骨検査を見直し.結果をもとに治療効果の判定を行います。

(2) 記録をきちんと残し.健康的な精神状態でいること

医師との良好なコミュニケーションを確立するために.服用している薬や栄養補助食品をすべて把握し.服薬記録を作成し.体の変化を記録し.診察時にメモを取るように心がけましょう。
また.治療中はストレスをため過ぎず.前向きに取り組むことが大切です。 病後は生活や仕事に必要な調整をする必要がありますが.普段の生活から離れ過ぎず.地域生活に参加し続けることができます。家族もストレスを減らし.患者がサポートされていると感じるように努め.担当医を信じて.常に治療チームに助けを求めてください。

オキシチニブは完璧ではない

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(1)高価であること

中国慈善連合会は.アキシチニブの承認から1カ月も経たないうちに慈善支援プログラムを開始しましたが.それでもこの薬を使うことによる経済的負担は小さくありません。 4ヶ月の使用と8ヶ月の付与で1ヶ月の自己負担は5万元.年間では20万円の薬剤費となる。

(2)制御不能

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オセルチニブの有効性が明らかであるにもかかわらず.AURA3では.初期進行の患者さんが6％.腫瘍の大幅な縮小が見られない患者さんが29％いました。 FLAURAでの初回治療でも.1％の患者さんが初回病勢コントロールができず.20％の患者さんが客観的寛解が得られないという結果でした。 その理由は不明であり.さらなる調査が必要である。

(3)薬剤耐性

について
標的治療において薬剤耐性は避けて通れないテーマであり.オセルチニブもその例外ではありません。 薬剤耐性後に生検を繰り返し.遺伝子検査で耐性の原因を特定することが最も重要である。

1) EGFRの新たな変異
EGFR 変異肺がんとの戦いは今.3 ラウンド目を迎えています。1 ラウンド目で敵は 19DEL/L858R を放ち.私たちはゲフィチニブを送り出し.2 ラウンド目で敵は T790M を作り.私たちはオセルチニブを送り.3ラウンド目で敵は C797S を作り.賢い科学者はいくつかのケース（トランス変異）でゲフィチニブとオ セルチニブの併用を選択しましたが.シスのケースでは ブリガチニブなどは開発中であり.その効果は未知数である。
(2) また.EGFR経路が遮断された場合.腫瘍細胞は他の細胞経路を活性化し.小細胞肺がんに変化する可能性もあるため.医師や科学者は新しい標的アプローチを見つける必要があります。
以上のことから.oxitinibは適切な患者さんには有効性と安全性が高いと思われますが.安全に使用するためには.本剤の適応を厳格に管理し.副作用を適時に管理することが必要であると考えられます。
共同審査員：広東省人民医院.広東省肺癌研究所 主任医師 周青博士 白暁燕博士.張毅晨博士