肺がんは.現在.世界で最も死亡率の高い腫瘍の一つであり.患者さんの80％が非小細胞肺がん（NSCLC）に罹患しています。 化学療法や分子標的薬の開発・応用.および集学的・包括的治療モデルの開発により.NSCLCの治療成績は向上していますが.患者さんの全体予後は依然として不良です。 近年.腫瘍の分子生物学的な研究が深化し.NSCLCの治療はより個別化されたものとなってきています。 集学的治療がますます重要な役割を果たすようになってきています。
非小細胞肺癌に対する術後補助化学療法
1995年.NSCLC研究協力グループ（1）は.術後複合化学療法を行った1,394人の患者を対象とした8つの臨床試験のメタアナリシスを発表し.白金製剤含有レジメンの全リスク比（HR）は0.87（p=0.08）.すなわち死亡リスクが13％減少し.化学療法を行った患者の2年生存率は3％（95％信頼限界：0.5～7％）増加することを明らかにした。 この結果は.化学療法が死亡のリスクを低減する可能性について.腫瘍学者の間に懸念を抱かせるものでした。 これらの結果は.NSCLCに対するアジュバント化学療法に対する腫瘍学者の関心を呼び起こし.その後.アジュバント化学療法の役割を評価する一連の臨床試験が実施されました。 日本の肺癌研究グループ（2）（LCRG）が行った979例のI期肺腺癌に対する前向き無作為化比較アジュバント化学療法研究では.I期Bのアジュバント群.コントロール群の5年生存率はそれぞれ84.9％と75.3％となり.I期Aのアジュバント群の5年生存率に統計的に有意な改善は認められませんでした。
2003年以降.一連の大規模ランダム化第III相臨床試験により.NSCLCの完全切除後の術後補助化学療法の有用性が確認された。 最初にIALT試験（3）で.術後第2世代白金製剤2剤併用化学療法により.手術患者の5年生存率が4.1％増加することが示され［w1］.続いてJBR10（4）とANITA（5）で.それぞれ.次のことが示された［w2］。 CALGB9633試験[w3]（6）では.パクリタキセル＋カルボプラチンのレジメンにより.ステージIB NSCLC患者の4年生存率が12％改善した。 最終的な結果は.5年後の追跡生存率は.否定的ではあるが.術後補助化学療法群59％.手術単独群57％（P=0.375）.生存期間中央値95カ月対78カ月（P=0.10）であった。 これは.早期NSCLC.特にIB期NSCLCにおけるアジュバント化学療法への打撃となります。 IB期のNSCLCにアジュバント化学療法は必要でしょうか？ 現在のエビデンスに基づく医学的根拠から.アジュバント化学療法はIB期NSCLCの標準治療とすべきではないでしょう。 ただし.CALGB9633の層別化試験では.原発巣が4cm以上のIB期NSCLCに対してアジュバント化学療法が有効であると結論付けているが.この臨床試験ではレトロスペクティブな解析にとどまっており.決定的な結論は出ておらず.これを確認するためにはより対象を絞り込んだ無作為化第3相臨床試験が必要であるという。
Pignonらによる5つの無作為化比較試験のメタアナリシス（7）では.シスプラチンベースの術後補助化学療法は患者の生存期間を有意に延長し.その効果の程度は腫瘍期と相関し.II-IIIA期の患者で最大の効果が見られ.術後5年生存率は43.5％から48.8％に増加したが.IA期の患者では効果がなく.その効果はシスプラチン併用療法の種類とは相関しないことが示された。 有効性とシスプラチン配合剤の種類との間に相関はなかった。 また.このメタアナリシスにより.シスプラチンの用量が合計で300mgを超えなければならないことが初めて明らかになりました。現在.NSCLCの術後補助化学療法では.ビンクリスチン＋シスプラチン療法が最も確実なレジメンとなっています。
早期非小細胞肺がんに対する低侵襲外科治療の進歩
早期肺癌の外科治療における低侵襲技術：低侵襲技術は.外科手術の発展におけるホットスポットの一つである。 肺がんの外科治療において.従来の後側方開腹では広背筋や前鋸筋まで切開する必要があり.外傷性が高く.患者は術後に痛みに苦しみ.そのQOLは様々な程度に影響されます。 総合的な肺がん治療の過程では.生存率とQOLを等しく重視するという原則が常に守られるべきです。 早期NSCLCの治療では.低侵襲技術が急速に発展しており.低侵襲治療の成功は患者の生存率を下げないだけでなく.患者のQOLを大きく向上させることができます。 胸壁筋を温存した小切開開胸手術は.低侵襲手術として一般的に行われています。 腫瘍の位置や美容上の要求に応じて，腋窩垂直切開，前胸部外側切開，前鋸筋を温存した後外側切開を選択でき（8），切開長は10～15cm程度である。小切開胸腔切開は胸壁筋への外傷が少なく，切開部の治癒が早く，呼吸機能や上肢運動機能の回復も早く，入院期間が短いことが特徴である。 肺がんの外科手術の発展方向(9)。
1990年代以降.テレビ胸腔鏡の技術は急速に発展し.その応用は胸腔内良性疾患の治療や腫瘍の局所切除にとどまらず.早期肺癌.特にI期肺癌の外科治療にも一定の価値を持つようになりました。 この手術では胸部の切開をさらに減らし.胸壁の筋肉をほぼそのまま残し.肋骨を外からの引っ張り力から保護することができます。 予備的な研究では.I期の肺がんに対するテレビジョン胸腔鏡下肺葉切除術は.満足度が高く.侵襲性が低く.患者の回復が早いことが示されている（10）。 標準的な胸腔鏡下肺葉切除術では.肺葉の完全切除と.開腹手術で行われるような血管だけでなく気管支の分離結紮が必要です（11）。 テレビ支援胸腔鏡手術（VATS）の適応はI期の原発性肺癌であり.Mckenna（11）は.高齢の肺癌患者や全身状態の悪い患者は.従来の開胸手術よりもVATS肺葉切除術に耐えることができると示唆している。 VATSの典型的な禁忌は.6cm以上の腫瘍.術前補助化学療法や術前補助放射線療法を受けた患者.病理学的に確認された肺門リンパ節転移.中枢性肺がんである。 開心術がVATSより優れているか劣っているかについては議論があり.VATS反対派は.VATSは無腫瘍主義に反する安全性の低い手術であり.開心術に勝る利点はないと主張しています。 Demmy and Curtis (12)は.VATSで治療した患者は入院期間が短く.胸腔チューブの抜去も早かったことを明らかにした。 . ドイツで行われた無作為化臨床試験(13)では.VATS後の術後合併症が従来の開胸に比べ有意に減少することが示された。 また.日本の研究では.VATSのコストだけでなく.術後の痛みも開心術に比べ軽減されると結論付けている(14)。 同済大学上海肺部病院胸部外科では.早くからVATS肺葉切除術を実施し.より成熟した経験を積んでおり.最近の報告では.VATSは従来の開胸に比べ合併症や入院期間が短いことが判明している(15)。 しかし.縦隔リンパ節の系統的なクリアランスは胸腔鏡手術では困難であり.その長期成績はさらなる研究が必要で.現時点では開胸手術に取って代わることはできない。 肺がんに対する低侵襲手術は.術者の手術可能領域が狭く.術中解剖や合併症管理が難しいため.確かな手術技術が必要であり.手術麻酔の要件も高く.患者は手術中に良好な筋弛緩状態が必要で.優れたハード・機器が必要で.治療費が高くなります。
分子標的治療の新たな展開
肺がんの分子標的治療は近年急速に発展し.低分子の上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）であるゲフィチニブとエルロチニブに始まり.大型分子の血管内皮増殖因子（VEGF）モノクローナル抗体ベバシズマブが進行NSCLCに有望な結果を示している。
NSCLCの術後補助療法において.従来の細胞毒性薬と新しい標的治療薬を相乗的に使用し.微小転移を除去して手術の効果を高めることは可能か？ Krisら（16）は.手術可能なI期およびII期のNSCLC患者を選び.組織生検でEGFRエクソン18〜24を検出した後.外科的切除の前に少なくとも21日間.ゲフィチニブを経口投与した。 術前治療が有効な場合.またはEGFR遺伝子変異がある場合は.術後2年間ゲフィチニブの投与を継続する。 23名の患者さんが登録され.現在もその結果を追っています。
ステージIIIの非小細胞肺がんに対する集学的治療の統合
I. 局所進行NSCLCに対する化学放射線療法
過去15年間.局所進行NSCLCの治療において.放射線治療単独より化学放射線療法併用が.順次化学放射線療法より同時化学放射線療法が優れているというコンセンサスが得られています。 LAMP試験（17）は.weekly paclitaxel + carboplatin/放射線療法[w4]に基づいて.導入化学療法後に同時化学放射線療法.同時化学放射線療法後に強化化学療法.順次化学放射線療法単独の効果を比較したものである。 SWOG9504試験[w5]（18）では.エトポシド＋シスプラチン（EPレジメン）全量投与による化学放射線療法とドセタキセルによる強化療法を同時に行い.生存期間中央値26カ月.5年生存率29％となり.EPレジメンによる強化療法の歴史的対照SWOG9019試験より良好であった。
しかし.2つの第III相ランダム化比較試験では.同じ結論には至りませんでした。CALGB 39801（19）は.パクリタキセル＋カルボプラチンによる導入化学療法後の同時化学放射線療法と.パクリタキセル＋カルボプラチンの同時化学放射線療法の効果を比較し[w6].両群間で生存期間中央値に有意差は認められなかった。 生存期間中央値は26.7ヶ月対16.1ヶ月.3年生存率は34％対23％であった。 したがって.局所進行NSCLCの治療における導入化学療法と地固め化学療法の位置づけは.より多くの臨床試験で証明されるに至っていません。
IIIA-N2期NSCLCの治療における手術の役割
かつて.手術はIIIA-N2期のNSCLCに対する重要な治療法と考えられていましたが.手術後の患者さんの5年生存率は満足のいくものではありません。 生存率はNSCLCのステージN2の状態によって大きく異なり.巨大なN2を持つ複数のグループの患者の5年生存率は5-8％であるのに対し.画像診断の単一ステーションまたは顕微鏡的N2を持つ患者では35％近くとなる。肺全摘術を受けた患者さんは.術後合併症の発生率が高く.死亡率も高くなります。 近年.術前導入療法によりN1またはN0にステージダウンしたN2期の患者さんが長期生存を達成できること.手術不能な局所進行NSCLCの患者さんが化学療法と放射線療法の併用により有意に予後が改善することが複数の研究で示されたことから.IIIA-N2期NSCLCの管理における手術の位置づけを再評価する必要性が生じてきています。
INT0139（RT-OG9309）試験[w7]（21）では.IIIA-N2期のNSCLC患者429人にEP化学療法を2サイクル行い.同時に45Gyまでの放射線療法を行い.病勢安定者をランダムに手術群と放射線治療群に分けて.放射線治療群は引き続き61Gyまで放射線治療を完了し.その後両群で化学療法の強化としてEPレジメンを2サイクル投与しました。 追跡調査の結果.IIIA-N2期の患者において.化学放射線療法後の手術は.化学放射線療法と比較して無増悪生存率を改善したが（11.7%対22.4%.P=0.017）.5年生存率は改善しなかった（20.3%対27.2%.P=0.10）。 本試験の詳細な解析の結果.生存に有益な集団にはリンパ節のダウンステージを行った患者と肺葉切除術を受けた患者が含まれていた。化学放射線療法後にN0にダウンステージした手術群の46％の患者の5年生存率は40％で.ダウンステージしなかった患者（24％.P=0.0001）に比べて有意に高いことが示された。 生存期間中央値は.化学放射線療法後に肺葉切除術を受けた人で34ヶ月.放射線療法を継続した人で22ヶ月で.5年生存率はそれぞれ36％と18％であり.統計的に有意な差があった（P=0.002）。 この治療法は.肺全摘術の患者さんには適しません。
EORTC08941試験[w8]（22）はINT0139試験と異なり.胸部外科医により手術不能と判断されたIIIA-N2期のNSCLC患者572人をまず導入化学療法としてプラチナ含有レジメンを3サイクル投与し.その後寛解した患者333人を手術と放射線治療群にランダムに割り付けたものである。 その結果.導入化学療法を受けたIIIA-N2期のNSCLC患者は.放射線療法を受けた患者と比較して.無増悪生存期間.全生存期間のいずれも改善しないことが明らかになりました。 INT0139試験と同様に.EORTC08941でも肺全摘術を受けた患者の予後は悪く.中央値および5年生存率は肺葉切除術を受けた患者の半分でした（13.4カ月と25.4カ月.それぞれ12％と27％.p＝0.009）。 そのため.欧州がん研究治療機関（EORTC）は.外科的切除が不可能なステージIIIA-N2のNSCLCや腫瘍量が多いNSCLCに対しては.外科的治療を行わない化学放射線療法併用モデルを優先するよう勧告しています。
これらの研究から得られたエビデンスに基づき.専門家は導入療法後の根治的肺葉切除術は安全かつ有効であり.肺全摘術は避けるべきであるというコンセンサスに達しています。 現在.IIIA-N2期のNSCLCの治療方針は.個々の患者の腫瘍負荷に応じて決定されるべきであると提唱されています。 顕微鏡的または単一の小さなN2には.直接または導入療法後に手術を行い.サルコイドN2や巨大N2の多群には.まず導入療法を推奨し.失敗または進行した人は引き続き根治療法として化学放射線治療を完了し.著しく低下したN2で葉切除の基準に適合する人も選択することが可能です。 また.N2が著しく低下し.肺葉切除術の基準を満たした場合には.根治手術も選択肢のひとつとなります。
進行性非小細胞肺がんに対する治療の進歩
この10年間.白金製剤を含む2剤併用化学療法は.進行性NSCLC.特にフィジカルステータス（PS）スコアが良好な患者さんの生存期間の延長とQOLの向上のために.標準的な第一選択治療となっています。 しかし.従来の化学療法の効果は頭打ちになり.いくつかの第III相無作為化臨床試験.主要な共同グループ研究.メタアナリシスにより.異なる新しい白金製剤含有レジメンの有効性は同程度であることが示されています。
進行性NSCLCの治療をさらに向上させるため.いくつかの無作為化比較臨床試験で.進行性NSCLCの一次治療における化学療法との併用による分子標的薬の有効性と安全性が評価されています。
EGFR-TKIであるゲフィチニブまたはエルロチニブと化学療法を併用した4つの無作為化比較試験はすべて否定的で.化学療法とEGFR-TKIを併用することで生存率が向上することは確認されなかった。 抗VEGFモノクローナル抗体であるベバシズマブは.化学療法と併用することで良好な結果が得られました。 ECOG4599試験[w9]（23）では.非扁平上皮NSCLCの初回治療として.ベバシズマブとパクリタキセル＋カルボプラチンの併用療法は.パクリタキセル＋カルボプラチン単独化学療法と比較して客観的寛解率（27% vs. 10%.P<0.0001）および無増悪生存期間（6.4ヶ月 vs. 4.5ヶ月.P<0.0001）が著しく改善するとともに患者の生存期間を著しく延長させた。 生存期間中央値はそれぞれ12.5ヶ月と10.2ヶ月であった（P=0.007）。 そのため.Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）は.禁忌（出血歴.脳転移）のない進行した非扁平上皮NSCLCに対する第一選択薬として.パクリタキセル＋カルボプラチンとベバシズマブの併用を推奨しています。
Dowlatiは.ECOG4599試験の予後因子解析結果（23）[w10]を発表し.細胞間接着分子（ICAM）が予後に大きく影響することを示唆した。 治療前のICAM基礎値が低い患者は高い患者よりも予後が良く.疾患寛解率はそれぞれ29％と13％（P=0.03）.1年生存率は65％と25％（P=0.04）であった。 この研究は.ICAMの基礎値が低い患者さんほど.化学療法との併用でベバシズマブの恩恵を受けられることを示唆しています。
米国FDAは.一次治療に失敗したNSCLCの二次治療において.ドセタキセルまたはペメトレキセドを標準治療として推奨しており.効果は同等ですが.ペメトレキセドの方が毒性は低いです。
EGFR-TKIであるゲフィチニブとエルロチニブは.第II相臨床試験において.ともに二次治療薬として良好な寛解率と生存期間の延長が示されていますが.それぞれをプラセボと比較した第III相臨床試験では.異なる結果が示されています。 エルロチニブがすべての患者の生存期間を延長させたこと。 ゲフィチニブは2005年に中国で発売され.登録された臨床試験では.客観的寛解率27％.病勢コントロール率54.1％.1年生存率44％.生存期間中央値10カ月が示されました。
東洋人集団における進行NSCLCの一次治療および二次治療において.ゲフィチニブは現在報告されている化学療法よりも優れているか？ その結果.ゲフィチニブ単剤療法は.東洋人を対象とした小規模の非選択的試験において.一次治療における化学療法と同等であり.小規模の選択的試験において化学療法よりも優れており.有効率は54.5％～61.6％であることが示唆された。 2006年のASCO年次総会[w11]で.非喫煙NSCLC患者の二次治療におけるゲフィチニブとドセタキセルの有効性を比較したレトロスペクティブ研究が日本人著者により報告され[26].ゲフィチニブ群（69例）では客観的に 客観的有効率はゲフィチニブ群36％（69例）.ドセタキセル群10％（39例）.腫瘍無増悪生存期間はゲフィチニブ群148日.ドセタキセル群43日（p=0.002）で.非喫煙NSCLC患者においてゲフィチニブがドセタキセルに対して治療上有利であることが示されました。 これらの知見は.大規模な無作為化比較第III相試験で確認する必要があります。