先生方.生徒の皆さん.こんにちは。 この丁香園で.皆さんと一緒に学べることを嬉しく思います。 首都医科大学玄武病院神経科の韓と申します。 本日のテーマは.前臨床ADにおける自覚的認知機能の低下に関する研究の進展についてです。 ADを語るとき.ドイツの精神科医アロイス・アルツハイマーに触れることは避けられない。 ドイツの精神科医であったアロイス・アルツハイマーは.1906年に51歳のドイツ人女性で.記憶障害.失語症などの認知機能の低下が主症状で.5年前から発症していたADを世界で初めて報告しました。 やがて屈曲拘縮を起こし.発汗して寝たきりとなり.その生涯を閉じた。 アルツハイマー博士が他の医師と違うのは.より深く病気を研究したことだ。 彼は.患者の死後.その脳を解剖し.現在ADの診断のゴールドスタンダードとなっているADに特徴的な病理変化.すなわち老人斑と神経細線絡を発見したのである。 最初の症例から100年以上経過しているが.いまだに明確な理解は得られておらず.その発症メカニズムについては多くの仮説がある。 多くの仮説の中で.より受け入れられているのは.Aβカスケード・ウォーターフォール仮説とタウ蛋白質仮説である。 私たちは.この偉大な人物の2枚の写真を見ています。 この病気は必然的にすべての人を侵す可能性があり.主な.そして最も抗しがたい危険因子は年齢である。 発症率は加齢とともに増加し.Aβに伴う病態生理の変化は.人間の脳を何年も侵した後.代償され.やがて失われていく。 ADは中枢神経系の変性疾患であり.不可逆的であることが分かっており.早期診断と発症の遅延が重要です。 世界AD協会の会長もおっしゃっているように.この病気は私たち人類社会にとって常に脅威であり.常に爆発する可能性を秘めた時限爆弾のようなものです。 また.発生率も高い。 米国では520万人が発症し.2040年には世界のAD患者数が8110万人に達すると予想されていることを権威ある雑誌で読むことができます。 まず.この病気の世界初の診断基準について見てみよう。 1984年に米国国立神経・コミュニケーション障害・脳卒中研究所が発行する雑誌「NEUROLOGY」に掲載された「アルツハイマー病とその関連疾患について 協会です。 この診断基準は.一言で言えば.受動的な診断基準です。 甲状腺異常.高度の貧血.葉酸・B12欠乏症などの全身疾患.手術のための全身麻酔.外傷性脳損傷.神経系の他の変性疾患（CBD.CJD.ハンチントン病）など.認知機能の低下を引き起こす危険因子もある場合.臨床的にProbable Alzheimerとみなされる前に.すべての疾患を除外しています。 病気）などは.いずれも認知機能の低下を引き起こす可能性があります。 死後の検査で老人斑や神経原線維変化が確認されて初めてアルツハイマー型認知症と確定し.日常生活に支障が出るほど進行して初めてAD認知症とされるのです。 そこで.当時の科学的発展に制限されながら.2007年には.MRI.PET.脳脊髄液.遺伝子検査と.技術の進歩と検査の向上により.病気の理解がより詳細になりました。 1984年の診断基準と比較して.診断基準が改訂されました。 その最大の特徴は.ADの診断にバイオマーカーの意義が初めて導入されたことで.ADの診断が受動的から能動的になり.ADの典型的な臨床症状である状況記憶障害と神経心理尺度の評価.それに付随する検査.例えばMRIでの海馬萎縮.FDG-PETでの側頭頭葉の代謝低下などに基づいて診断できるようになったことです。 の減少など.あるいはAβ1-42の減少.脳脊髄液中のT-tauやp-tauの増加.家族性ADはAPP.PS1.PS2遺伝子の変異が見られ.これらにより患者の生前にADと診断することが可能となる。 これらのことから.画像診断とバイオマーカーは戦場の半分を占め.非常に重要であることがわかります。 2011年になると.NIA-AA（National Institute on Aging-Alzheimer Association Association）が再びADの診断基準を改訂し.ADは連続した病態生理の過程であることを示唆しました。 つまり.認知症の段階でADと診断するだけでなく.認知症になる前のMCIの段階である軽度認知障害でもADとみなすことができ.2011年のNIA-AA診断基準でも.前臨床段階.つまり.認知症のない状態で また.2011年のNIA-AAの診断基準では.バイオマーカーによって.前臨床期.すなわち臨床症状がない段階でもADの研究が可能であることが示唆されています。 ADは3つのステージに分けられ.それぞれのステージに応じた診断基準が示されています。 診断基準については.血液.画像診断に加えて.尿診断基準であるAD7cNTPがあります。この棒グラフから明らかなように.認知機能が低下すると.認知症やMCIの段階だけでなく.尿バイオマーカーの異常が見られるようになります。 2014年までにNINCDS-ADRDAの診断基準の改訂は.2007年.2011年のNIA-AAと同様であり.非定型ADの診断基準が提案された点が異なる。 また.2014年の診断基準に関するIWG-2によると.尿診断の意義として.a：特異的な臨床症状.b：体内の病理的証拠というものが提案されています。 我々はAD7cNTPの尿検査を用い.両方を満たせば.IWG-2の記述に従ってa+bを満たす診断となり.ADと確定診断できる裏付けとなっています。 尿検査のみが陽性で臨床症状が陰性の場合.バイオマーカーから神経変性疾患による神経細胞障害が起きていることが示唆され.臨床症状のない個体代償の可能性があり.時間をかけて継続的に検査し.経過観察することで臨床症状が発現する可能性があり.a+bを満たす場合.ADと診断が支持されると考えられます。 以下.尿バイオマーカーの診断用途を個別の場面で紹介する。 2011年まで.アルツハイマー病の前臨床期は.Sperling博士が提唱した診断基準でした。 彼女は.人間の脳への攻撃は.ADの経過で臨床症状が現れる何年も前から始まっていると考えている。 しかし.人は脳や認知機能の予備軍を持っているため.臨床的な症状は現れません。 この病気を早期に発見し.介入することができれば.相乗効果が期待でき.ADの早期介入につながる良い機会になると思います。 2011年NIA-AAによるADの診断基準の説明です。 グラフの実線は.加齢に伴う正常な認知機能の低下を示しています。 破線はADの病的侵襲を受けた患者さんの認知機能の低下を示しており.通常の加齢に比べて著しく急であり.その低下速度も著しく速い。 日常生活に支障をきたすようになると認知症.日常生活に支障をきたす前や軽度の場合はMCIの3段階に分けられます。 MCIの前に.日常生活動作に影響がない場合.あるいは神経心理学的尺度が軽度認知障害の基準を満たさない場合でも.物忘れや認知機能の低下を自覚的に訴え.縦断的に自分自身と比較した場合.この段階は低下していると言えるでしょう。 前臨床期は.ADの病態が侵入しているが症状がないものと.ADの病態が侵入して症状が出現しているものとに分けられる。 しかし.客観的な軽度認知障害という程度ではありません。 前臨床期は大きく3つの段階に分けられ.まずAβの病的沈着.すなわち無症候性アミロイドーシスがあり.この段階ではPET/CTやAmyloid PETで脳内のA沈着が確認されます。 Aβ1-42の減少は.脳脊髄液の検査でも確認することができます。 第2段階では.βアミロイドの沈着に伴い.神経細胞が変性し.ミクログリアが増殖し.神経細胞がアポトーシスを起こします。 大脳皮質の菲薄化.海馬の萎縮.機能的MRIによる機能的連結性の低下.FDG-PETによる代謝の低下が確認できる第2ステージである。 2014年.ドイツの精神科医フランク・ジェッセンがSCD（主観的認知機能低下）の概念を初めて紹介しました。ADの前臨床期における最も軽度の段階である認知機能低下.すなわち前述したADの前臨床3段階における軽度認知機能低下段階を前臨床主観的認知機能低下段階と見なした。 一般に.主観的な認知機能低下は主観的であり.客観性とは関係がない。 患者自身が.自分と自分を比べ.今日と昨日を比べ.今年と昨年を比べ.特に5年以内を比べて.低下していると考えている場合は.主観的認知機能低下とされ.客観検査ではMCIのレベルには至らないとされた。 しかし.主観的な認知機能低下だけでは不十分で.ADだけでなく.性感染症.うつや不安.性格.脳血管障害など多くの原因が主観的な認知機能低下につながるため.客観的な検査と鑑別診断が必要である。 では.主観的な認知機能の低下はどの段階なのでしょうか。 緑色の帯は.年齢.性別.教育を調整した正常な認知レベルを示し.紫色の傾斜線は.認知に影響を受けた後の減少線であり.この線と緑色の帯の縦座標との交点は.軽度認知障害の客観的レベルに到達した後を示しています。 それ以前は.認知力の低下が見られるが.全体としてはまだ正常な範囲にあり.この段階を自覚的認知機能低下期と呼ぶ。 これは.主観的な認知機能の低下が始まるラインであり.この機会をとらえることができれば.日光.食事.運動などの介入が発症予防に有効な短期間である。 主観的認知機能低下の概念の変遷。 実際.自覚的認知障害という概念は1982年という早い時期に導入され.時代とともに技術が進歩し.MRIやPET.脳脊髄液などで病気や症状が調べられるようになった。 また.SCDの診断基準として.まず.自分自身の認知機能が以前の状態に比べて比較的持続的に低下し.急性事象とは無関係に低下していること.調整後の神経心理学的尺度で年齢.性別.学歴が正常範囲にあること.同時に.認知症.MCIなどの以下の疾患を除外した段階.プレMCIと考えることができます。 または大うつ病や不安神経症などの症状を引き起こす可能性があります。 また.ADの前臨床期における主観的な認知機能の低下.すなわち主観的な認知機能の低下が重畳していることを主に見る必要があり.それはまず.記憶の低下と他の認知領域の低下ではなく.過去5年間の発症と一致し.意味のない若い年齢（20歳）との比較ではなく.5年以内の記憶や認知状態と比較して低下していることのみであることが求められる。 自覚症状の発現年齢は.20歳や30歳ではなく.60歳を過ぎてから意味があり.主に不安や抑うつと区別されます。 自覚的な記憶力の低下は.個人的な心配事などを引き起こしますが.これも意味があります。 もうひとつは.同年代の他の人と比べてパフォーマンスが悪いという横断的な比較で.これも関連性があります。 最も重要なのは.以下の3つのバイオマーカー.すなわち.情報を得た人々が問題を認識している客観的証拠.あるいは散発性アルツハイマー病感受性遺伝子のAPOE4が陽性であり.前臨床ADと一致する主観的認知機能低下をより支持するものであることです。 もちろん.これはあくまで危険因子であって.家族性の遺伝的素因のようなものではないので絶対ではありませんが.APP.PS1.PS2の方がより強い証拠となります。 また.PIB-PET.そして今回のタウPET.脳脊髄液のAβ1-42の低下.T-tauやP-tauの増加.これらのバイオマーカーが陽性であれば.SCDの重畳に重要な意味を持つのです。 疫学的なもので.65歳以上の人の25～50％が物忘れを経験し.85歳以上では年齢とともに自覚的な物忘れが増加し.その割合は88％にものぼるという。 時間が迫っているため.これ以上の詳細はお伝えできません。 結論として.主観的な認知機能の低下は高齢者層に非常に多く.AD前臨床の風穴として利用することが可能である。 SCDはあくまで症状であり.臨床症状であるが.ADの前臨床段階への注意を促すのに有用である。 これは.この病気に関する一部の専門家によるこれまでの研究で.正常な人と比べて灰白質構造.白質結合などに異常があることが判明したものです。 この集団における認知機能の低下は.患者さんの主観的な訴えだけでなく.PETによる糖代謝検査やfMRIによる課題状態検査での異常など.正常な認知と比較した客観的な違いも見つかっています。 これは私たちのグループの研究で.主観的な認知機能が低下している人を対象にしたものです。 これは.国際的な他の研究者の研究に基づいており.特にJessenの主観的認知機能低下の概念的枠組みは.皆の研究の基準を標準化したものである。 このグラフは.バイオマーカーの異常が認知症やMCIの段階だけでなく.症状が出る前から起こっていることを示し.この色の違いは.MCIよりずっと前から見られる異なるバイオマーカーの異常を表していますね。 この論文から.SCDを構造的MRI.機能的MRI.PETという異なる手法で研究している人がいることがわかります。 これは私たちが想定したことで.2つのグループを見つけて比較し.SCDとNCの間に機能や構造に違いがあるかどうかを検討しました。SCDは主に当院の私のメモリークリニックから.NCは知人の口コミやウェイボー広告で募集し.この2つのグループの間に機能MRIで有意差があることが判明したのです。 これは.行動心理学の尺度で.その構造的なパフォーマンスの結果である。 このグラフからわかるように.この青色は両グループの間で有意差があるところで.ALFF値SCDはNCよりも有意に低い値となっています。 今後の方向性：サンプル数のさらなる拡大.検査ツールの改善。 現在は機能的MRI.拡散テンソル画像（DTI）.構造的MRIのみ.当院ではFDG-PETが可能.来年にはPIB-PET検査ができる見込み.遺伝子も臨床で行われている.当研究室ではAPOEξ4検査も可能である.など。 被験者に関連するバイオマーカーはすべて完成しています。 最も重要なことは.これらの集団に対して1年に1回計画されている縦断的な追跡調査で.どのように進化していくかを見て.脳領域の変化がどのベースラインの段階で軽度認知障害に変化し.どれくらいの期間で認知症になるのかなどを明らかにすることができます。 2014年にJessen教授の概念的枠組み.特にSCD overlayの概念が導入されて以来.SCDの特異性についての理解が深まり.特にバイオマーカーの利用により.これらの集団の研究においてより積極的かつ効果的な研究ができるようになったのです。 これは今年のAAIC年次総会で.MCIの発案者であるPetersenが講演し.Frank Jessen教授がセッションの座長を務める。 会議の後.PetersenとJessen教授と一緒に。 10月23日.Jessen教授を当院教育部にお招きし.当院研究チームやパートナーとの学術交流を行いました。 SCDにおける主観的認知機能低下に関する研究の進展についてJessen教授に講演をしていただき.当院からはSCDに関する研究チームの進展について講演をさせていただきました。 これが当院の認知研究チームです。 私たちは.関連する質問をお持ちの皆様を歓迎し.体系的かつ包括的な検査のために当院を訪れたいと思います。