原因は不明で.外傷.炎症.遺伝的要因.コレステロール代謝の障害などが関係している可能性があります。脂質代謝障害による説.骨破壊による破骨細胞の大量増殖による説.滑膜細胞の過形成や毛細血管の高度の拡張による説などがあります。結節性病変は.外科的切除が不完全な場合.非常に再発しやすいという臨床的観察に加え.高度の滑膜過形成と毛細血管の拡張により.滑膜表面に絨毛や結節状の突起を形成し.複数の外科的再発により悪性化する例が報告されています。
腱鞘巨細胞腫の発生における遺伝的要因の重要性については.いくつかの研究により論じられている。7番染色体トリソミーの存在は，腱鞘巨細胞腫と関連している（7番染色体トリソミーは，様々な腫瘍の病態と関連している）。組織球.マクロファージ.形質細胞の浸潤は炎症性起源の可能性を支持し.上皮成長因子（EGFR）および成長因子PDGF（第7染色体上のc-erb B癌遺伝子にコードされている）の活性上昇も滑膜炎による炎症性病変に寄与する可能性があります。
外傷も重要な原因の一つと考えられ.約4人に1人から2人に1人の割合で外傷の既往があったり.外傷によって症状が悪化したり進行したりします。また.下肢.特に膝と股関節の体重のかかる関節や傷つきやすい関節に起こりやすく.上肢はあまり多くありません。