I. 概要
長期間の原因不明の発熱とは.2週間以上続く発熱で.中・高熱では38℃以上となり.入院後1週間以内に病状の観察や複数の検査を行っても明確に診断されないものをいう（FUO）。発熱型には.弛緩熱.不規則熱などがあります。その他.発熱型には.不定愁訴熱.間欠性発熱.起伏性発熱などがあり.疾患によって異なる。
II. 発生機序
正常な人間の体温は.大脳皮質と視床下部の体温調節中枢によって制御されています。神経性因子と体液性因子を介して.熱産生と熱放散の過程が調節され.体温が比較的一定に保たれる。内因性パイロゲンが体温調節中枢に作用すると.熱産生と熱放散のレベルは上昇するが.皮膚の血管収縮または拡張.発汗.筋緊張などの末梢体温調節機構は正常を保ち.熱が出現することを内因性発熱と呼ぶ。細菌やその内毒素.ウイルス.真菌などの微生物.腫瘍.壊死物質.免疫反応.単核マクロファージ系の他の活性化などの外因性パイロジェンが.IL-1.TNF.視床下部体温調節神経細胞の他のパイロジェンを生成し.アラキドン酸を放出し.プロスタグランの合成を促し.外因性の発熱を引き起こす場合です。
よくある原因
原因不明の長期発熱性疾患にはさまざまな臨床分類があり.病因の区分により感染性と非感染性に大別される。
感染性発熱は.様々な病原微生物による急性.慢性全身.局所感染で起こり.細菌・真菌感染症は長期発熱の最も多い原因の一つであり.結核による肺内外の臓器感染は.感染性長期発熱の代表的原因である。その他.スピロヘータ.蠕虫.原虫などの感染症は.感染部位や程度が異なり.発熱の特徴も様々です。
2.非感染性発熱には.悪性腫瘍.結合組織疾患.血液系疾患.無菌性組織壊死.内分泌系疾患.中枢神経系疾患.身体因子.植物性神経機能障害などがあり.長期間の発熱を引き起こす可能性があります。
IV. 随伴症状
1.悪寒を伴う長期の発熱：敗血症.感染性胆管炎.溶血性疾患.マラリアなど参照。
2.関節痛を伴う長期の発熱：主に全身性エリテマトーデス.皮膚筋炎.リウマチ熱.血管炎.その他の結合組織病でみられます。
3.発疹を伴う長期の発熱：腸チフス.ライム病.全身性エリテマトーデス.皮膚筋炎.リウマチ熱.成人スティル病.血清病などで見られる。
4.頭痛.昏睡.痙攣を伴う長引く発熱：B型脳炎.流行性脳脊髄炎.ループス脳.脳白質脳症などの中枢神経系の感染症で見られるものです。
5. 咳.胸痛.息切れを伴う長期の発熱：主に気管支炎.肺炎.結核などの肺の感染症で見られるが.肺ループス.全身性血管炎などのリウマチ性疾患も考慮する必要がある。
6.肝臓.脾臓.リンパ節の腫大を伴う長引く発熱：血液疾患（白血病.リンパ腫.悪性組織球症など）.感染症（感染性単核球症.ブルセラ症など）.悪性腫瘍.リウマチ性疾患（SLE.成人スティル病など）でみられます。
7.出血現象を伴う長引く発熱：敗血症.流行性出血熱.レプトスピラ症.急性白血病などで見られる。
8.筋肉痛や筋力低下を伴う長期の発熱：多発性筋炎.混合結合組織病.リウマチ性多発筋痛.甲状腺機能亢進症ミオパシーなどを検討する。
V. 鑑別のポイント
（A）感染症による発熱
感染症とは.主に結核.リウマチ熱.敗血症.感染性心内膜炎などを指します。寒気や悪寒を伴う発熱.白血球数や好中球の増加.病原体検査や血清検査が陽性で.抗生物質による治療が効果的であることが特徴です。
1.腸チフス
発症は遅く.発熱は台形に上昇し.4～6日後に高熱が残り.無関心な表情.比較的遅い脈拍.腹部膨満.下痢などの症状が伴います。患者によっては.7〜10日目に胸部.腹部.背部の皮膚にバラ色の発疹が見られ.肝臓や脾臓が軽度に腫大することがあります。血中白血球は減少し.好酸球は減少または消失し.血液・骨髄培養は陽性となり.3週目には糞便・尿培養を採取することができます。経過中に力価が上昇すれば.診断が確定する。
2.結核
主な症状としては.発熱が長引き.発熱型が立熱や不規則熱で.体温が39℃以上になることもありますが.微熱の場合もあります。早期診断にはレントゲン検査が重要で.病変の位置.性質.程度を判断し.治療方針を決定します。ツベルクリン反応陽性は結核感染の徴候ですが.診断的意義は相対的なものです。痰から検出される結核菌は肺結核の診断に最も信頼できる方法です。直接塗抹抗酸菌染色法が一般的で.24時間濃縮痰の採取.蛍光顕微鏡.ファイバー式気管支鏡のブラシ洗浄で検出率が向上し.病変部の生検は気管支内皮結核の確認的価値があると言われています。PCR-TB-DNA検査は新しい診断方法である。
3.敗血症
敗血症は.病原性または条件付病原性細菌が血流に侵入し増殖することによって起こる全身症状である。重症化すると感染性ショックや遊走性病変が生じ.さらには多臓器機能が侵されたり不全に陥ったりして.罹患率.死亡率ともに高くなる。臨床症状としては.悪寒.高熱.主に悪寒発熱.関節痛.皮疹.肝脾腫などがみられます。末梢血白血球数は著しく増加し.核は左遷される。血液培養.骨髄培養が診断の基本となる。
（II）腫瘍関連発熱
腫瘍患者の発熱は.白血病.悪性リンパ腫.悪性組織球症などの固形腫瘍や血液腫瘍で多くみられます。
1. 悪性リンパ腫
悪性リンパ腫の最も典型的な症状は.進行性の無痛性リンパ節腫脹.肝臓や脾臓の腫大.悪液質.発熱.進行期の貧血などである。30～50％の症例では.原因不明の持続的な発熱や周期的な発熱を主症状とし.次いで体重減少.寝汗.貧血.皮膚の痒みなどがみられます。進行すると.肝臓.脾臓.骨髄などリンパ節以外の組織が侵され.それに対応した症状が出ることがあります。臨床検査では.程度の差こそあれ好中球増加や好酸球増加.血沈の上昇.顆粒球アルカリホスファターゼの上昇などがみられます。骨髄吸引では.典型的なリード・シュテルンベルグ細胞や単核の類似細胞が検出されることがあります。リンパ節生検により.本疾患の診断が確定します。
2.急性白血病
発症は急激で.倦怠感.倦怠感.発熱.貧血.出血.骨痛などを伴う。また.症状は軽いが.徐々に悪化することもある。胸骨圧迫.リンパ節腫脹.肝臓.脾臓の腫脹がみられることが多い。皮膚や精巣などに白血病細胞の浸潤の徴候が見られることもあります。発熱は最も一般的な症状の一つで.感染によって引き起こされることもあります。最初は微熱だけですが.感染を抑えられなくなると高熱が出たり.長引く発熱として現れたりします。白血病の種類は.末梢血フィルムや骨髄検査によって区別することができます。
3.組織球性悪性肥大症
多くは急性に発症し.高熱が初期症状であることが多い。発熱パターンは.不規則発熱.弛緩性発熱.間欠性発熱などがあります。臨床症状としては.発熱.消耗.貧血.肝脾腫.出血傾向などがみられます。末梢血検査では.ほとんどが完全な細胞減少を示し.時に異常な組織細胞が見られることもあります。骨髄の画像診断は本疾患の診断の重要な基礎であり.異常組織球が様々な数で認められることがあります。骨髄の病変は非拡散性であるため.必要に応じて多部位吸引を行うこともあります。
（C）結合組織病に伴う発熱
全身性エリテマトーデス.結節性多発動脈炎.多発性筋炎.ウェゲナー肉芽腫症.成人スティル病が代表的な発熱の形態である。
1. 全身性エリテマトーデス
発熱はSLEの一般的な症状です。約80％の患者さんが病気の経過中に発熱し.ほとんどが高熱で.39`Cの熱が持続したり.間欠的に発熱したり.低体温の患者さんも数人います。発熱は自己限定的であることが多く.グルココルチコイドによって急速に低下しますが.SLE患者は感染症を併発しやすいので.発熱した際には感染症のチェックを定期的に行う必要があります。光線過敏症.翼状紅斑.脱毛症.レイノー現象.皮膚血管炎.口腔内潰瘍.多関節痛.表在性リンパ節腫脹を伴うことが多く.重要な臓器障害としては腎炎.心膜炎.間質性肺炎.中枢神経障害.血液異常.消化器症状などがあげられます。臨床検査では.血清自己抗体陽性.抗核抗体は約95％陽性.抗ds-DNA抗体の効力は疾患活動性に関係.抗Sm抗体はSLEマーカー抗体.その他.グロブリン増加.低蛋白血症.血沈上昇.血清補体減少がしばしば認められます。
2.結節性多発動脈炎
主に小・中サイズの筋動脈を侵す原因不明の炎症性疾患です。臨床症状は多様で.急性あるいは隠微な発症をする。発熱を伴うことが多く.持続的あるいは間欠的で.体温は39℃以上の高熱の場合もあれば.微熱の場合もあります。関節痛.筋炎.筋肉痛はより顕著で.下肢のびまん性筋痛や筋肉圧痛として現れ.網目状打撲.単一または複数の神経障害を伴うこともあります。高血圧は半数の症例で認められ.80％以上で腎臓の病変が認められます。腹痛や吐き気・嘔吐がよくみられます。心臓への関与は心膜炎.心筋炎.リズム障害として現れ.冠動脈炎は心筋梗塞を引き起こす可能性がある。
3.成人型スティール病
顕著な臨床症状は発熱で.ほぼ全例（98％～100％）に認められます。初発はほとんどが原因不明の発熱である（原因不明の発熱は5％）。発熱は通常.突然の高熱で.1日に1回のピーク.時に2回のピークがあります。発熱は体温39℃以上の高熱が主体で.通常.昼過ぎから夕方にかけてピークを迎え.体温は3〜4時間持続した後.治療しなくても自力で発汗し.朝には平熱に下がります。微熱から中熱で始まり.2～4週間後に高熱を出す患者さんもいます。また.体温が不規則で.いつ高熱が出るかわからない患者さんもいます。発熱パターンはほとんどが弛張熱ですが.不規則な発熱や発熱を伴うこともあります。1回の発熱は1週間から数週間続き.数カ月続くものもあります。発熱に伴い.多形性のうっ血性発疹.関節痛.咽頭痛.リンパ節・肝・脾臓の腫脹.胸膜炎や心膜炎などを伴うことが多い。発疹は体温の上昇や下降に伴って現れたり消えたりします。臨床検査では.リウマトイド因子.抗核抗体は陰性です。血中白血球は増加し.好中球は増加し.急性期反応物質（CRP.ESR）.血清フェリチンは著明である。リンパ節生検では反応性過形成.骨髄細胞診では感染性骨髄像が認められた。
4.リューマチ熱
一般に.発症2〜3週間前に咽頭炎や扁桃炎などの短期発熱の既往があり.2〜5週間後に典型的な臨床症状が出現します。発熱は一般にあまり高くなく.不規則な発熱パターンで.短期間の高熱が見られる患者さんも少数ですが.多くは3〜4週間程度の長期間の持続的な微熱がみられます。リウマチ熱の発症は急激で.多汗.貧血.体重減少.放浪性多発性関節炎を伴うことが多く.大関節に発赤.腫脹.熱感を伴うことが多い。心臓の炎症も重要な臨床症状で.動悸.息切れ.重症の場合は心不全を起こすこともある。環状紅斑や皮下結節は小児に多く.臨床的にはあまりみられず.振戦は小児にのみみられます。臨床検査では.ESRの上昇.CRPの上昇.ASOの上昇.咽頭拭い液の培養が陽性となることがあります。
5.ウェゲナー肉芽腫症
全身症状としては.発熱.倦怠感.体重減少.関節痛などがあります。発熱は一般的で.副鼻腔の細菌感染によって引き起こされることもあります。典型的な三徴候は.上気道.肺.腎臓の病変を指します。呼吸器症状としては.副鼻腔炎.鼻中隔穿孔.咳嗽.喀血.呼吸困難.呼吸不全などがあります。腎臓病変では.蛋白尿.血尿.重症例では高血圧.ネフローゼ症候群を呈し.最終的には尿毒症に至ります。臨床検査では.血沈上昇.好中球増加.RF陽性.血清免疫グロブリン増加.血清中の特異抗体である抗好中球細胞質抗体（c-ANCA）などを認めます。病理生検では.肉芽腫性炎症性変化が認められました。
6.リュウマチ性多発筋痛症
発症は突然で.骨盤や肩甲骨の痛みとこわばりで.発熱.疲労.食欲不振.体重減少を伴い.熱は通常微熱で.時に40℃まで上昇し.寝汗をかく患者もいるそうです。筋肉痛はほとんどが左右対称で.上肢の近位筋でより顕著になり.しばしば局所的な圧迫痛を伴います。患者はほとんど貧血と血沈の促進を認め.一般に血沈は50mm/h以上.CRPの増加.白血球と血小板の減少.時にANAとRFが陽性で.補体が正常であることがある。
7.大動脈炎
大動脈とその分枝の慢性進行性の炎症で.血管のさまざまな部分に狭窄や閉塞を引き起こし.少数の患者は動脈の拡張や動脈瘤を生じます。発熱.筋肉痛.関節痛.体重減少などを伴う急性の場合もあります。また.発症が緩やかで.血管が狭くなって閉塞するまで症状が現れない患者さんもいます。急性炎症期には.軽度の貧血.白血球の増加.血沈の上昇.CRPの上昇.ガンマグロブリンの上昇などがみられます。
8.多発性筋炎・皮膚筋炎
朝のこわばり.倦怠感.食欲不振.体重減少.発熱（微熱から中熱.または高体温）.関節痛.レイノー現象.びまん性肺線維症.悪性腫瘍や他の結合組織疾患に伴う全身性の疾患である。筋症状は通常.四肢の近位肢帯筋と前頚部屈筋が最初に侵されます。左右対称の筋肉の腫脹.疼痛.圧痛.進行性の筋力低下を認めます。食道.咽頭.喉頭および胸郭筋の侵襲により.嗄声.嚥下困難.さらには呼吸困難が生じることがあります。上眼瞼の淡い浮腫状の紅斑（ヘリオトロープ徴候）は.本疾患の特徴的な症状である。血清筋酵素の上昇.クレアチンキナーゼ（CK）およびそのアイソザイムの上昇は.しばしば疾患活動性と関連し.診断に有用である。抗核抗体.抗PM-1抗体.抗Jo-1抗体が陽性となる患者もいます。筋電図は筋原性障害を有する。筋生検は重要な基礎となる。
9.関節リウマチ（Rheumatoid Arthritis
発症は漸進的で.明らかな関節症状が現れる前に.脱力感.全身倦怠感.発熱.血行不良などの症状がある。近位指節間関節.中手指節関節.手関節.足指.膝.足首.肘などの関節がよく侵され.関節の腫れ.痛み.圧迫感.こわばり.多くは対称的.連続的ですが.時に軽重があります。リウマチ様皮下結節.胸膜炎.間質性肺炎や胸水.表在性リンパ節腫脹などの関節外症状が現れることもあります。患者の70％はIgM型RFが陽性です。また.CRPや血沈は炎症反応の指標であり.RAと密接な関係がある。
10.血清病
主に発疹.発熱.関節痛.リンパ節腫脹などがあります。発疹は主に蕁麻疹様発疹.紫斑様発疹.麻疹様発疹で.注射部位に最初に出ることが多いです。発熱はより緩やかで38〜39℃程度まで.程度の差はありますがリンパ節の腫脹を伴い.軟らかく.やや痛みを伴います。顔面.眼瞼.四肢の腫脹を伴う患者もおり.ごく稀に喉頭の浮腫を伴うこともあります。また.発熱に伴い.腹痛.吐き気.嘔吐を伴う患者もいます。また.発疹が現れてから約2日後に.関節の痛みや腫れが見られることがあり.多くの場合.複数の関節が左右対称に侵されます。
11.結節性紅斑（けっせつせいこうはん
主に若い女性に見られる非感染性の炎症性疾患で.皮下組織の血管の過敏反応である結節性紅斑が痛みを伴うのが特徴です。初期には発熱.悪寒.末梢の不快感.多関節痛がみられることが多い。