大腸がん（CRC）は.肺がん.乳がんに次いで世界で3番目に多く発生している腫瘍です。 世界がん疫学統計（GLOBOCAN）によると.世界で毎年約60万人がCRCで死亡しており.世界で4番目に死亡率の高い腫瘍であることが分かっています。 CRCは.中国国民の健康を脅かす主要な悪性腫瘍の一つとなっており.社会.経済.医療の各分野に大きな負担を与えています。
大腸がんの多くは播種性であり.そのうち70-90%は食事との関連があると言われています。 移住に関する数多くの疫学・病因論的研究から.東洋と西洋の大腸がん発生率の差は.主に食事と栄養の要因によるものであると結論付けられています。 したがって.最適な食事は.ほとんどの大腸がんの予防と治療に有益であると考えられます。
I. 赤身肉および肉製品
1966年から2011年3月までのすべての前向きコホート研究をプールした2011年のメタアナリシスでは.赤肉と肉製品によってCRCのリスクが上昇し.赤肉摂取量が100g/日増加するごとにCRCのリスクが29％.50g/日増加するごとにリスクは1％上昇するという用量効果があることが示されている。 特に男性でその関連性が顕著であった。 そのため.世界がん研究基金・アメリカがん研究所（WCRF-AICR）は.赤身肉の消費量は週500gを超えないこと.生肉や燻製肉は避けることを推奨しています。 食肉によるCRCの原因は.大きく分けて以下のような要因が考えられます。
1.動物性油脂
13万人を対象とした大規模な研究で.動物由来の脂肪の摂取量が少ないと.CRCのリスクが20％低下することが示されました。 動物由来脂肪の摂取量とCRCの発症率との間には.用量効果がある可能性があります。 また.中国では.大腸がん群では対照群に比べ脂肪摂取量が有意に多く.疑われる交絡因子の影響を調整した後.脂肪摂取量の多さがCRCのリスクを有意に上昇させることが報告されています。 飽和脂肪酸の発がん作用は.脂肪酸などの酸化生成物によって生じる可能性があります。 脂肪摂取の増加は.コレステロールと胆汁酸の産生を増加させる。両者とも大腸の内腔に入り.嫌気性細菌が優勢な大腸菌叢によって酸化胆汁酸などの代謝物に変化し.生体内でデオキシコール酸やリトコール酸などの発がん性物質に変化し.大腸クリプトの上皮細胞に細胞毒性を与え.回復不可能なDNA損傷を引き起こすことが分かっている。 脂肪酸は.特にイオン状態の場合.プロスタグランジンE2の産生を介して腸の炎症反応を誘発し.オルニチン脱炭酸酵素を誘導・活性化し.腸内フローラの組成を変化させて.摂取した脂肪がデオキシコール酸などの酸化的発がん物質の生成を受けやすくし.結腸粘膜に非特異的損傷を与え上皮細胞の増殖.CRCを誘発することがある。脂肪代謝により遊離アミンとフェノールも生じ.腸の粘膜にダメージを与えることがある。 しかし.これらの物質とCRCの関係を裏付ける明確な根拠はありません。 飽和脂肪酸に加え.高脂肪食は肥満の原因となり.インスリン抵抗性や血液成分の変化を多数引き起こします。 糖尿病と肥満は.CRC発症の独立した危険因子です。
2.ヘモグロビン
赤身肉に含まれる鉄ヘモグロビンの摂取量が増えると.大腸がんの発症確率が高くなることが.多くの疫学研究および動物実験で明らかになっています。 ヘモグロビンがヘモグロビンオキシゲナーゼを介して過酸化水素を生成し.これが大腸上皮細胞のDNA損傷や異常増殖を誘発するというメカニズムが考えられている。 また.ヘモグロビンを生成することで.脂肪酸そのものやニトロソの害作用が増強されることもある。
3.有害物質
赤肉や肉類にはDNA損傷の原因となるニトロソ化合物が多く含まれ.高温で調理された赤肉は細胞変異の原因となる複素環式アミノ酸を大量に生成し.胆汁酸の正常な合成や分泌を変化させ.腸内フローラの分布に変化を与え腫瘍ができやすい環境を作ってしまう可能性があります。
II.セルロースと総炭水化物
WCRF-AICRでは.食物繊維がCRCの発症に影響する因子であることを正式に確認し.1日10gの食物繊維を摂取することでCRCの発症を10％減少させることができると結論づけています。 ヨーロッパの大規模な疫学研究により.食物繊維の摂取は大腸がんの発生率と負の相関があり.食物繊維の供給源とは関係がないことが示されています。 食物繊維は排便の回数と量を増やし.特定の大栄養素と結合することで.糞便の蓄積時間を短縮するとともに.腸管内腔の発がん物質との接触時間を短縮し.発がん物質への曝露を抑制します。
同時に.食物繊維はトリグリセリドリパーゼ.アセチルコエンザイムAカルボキシラーゼ.脂肪酸合成酵素など.β酸化および直接脂質生成経路の主要酵素を増加させ.血中脂質を下げ.コレステロールの合成を抑え.胆汁へのコレステロールの排泄を増加させます。 食物繊維はまた.免疫系と炎症の制御に積極的な役割を果たし.腸内細菌叢を修正し.胆汁酸の解離を増加させ.短鎖脂肪酸をより多く生産するなど.さまざまな方法で宿主代謝を変化させる。
しかし.食物繊維を多く含む果物.野菜.豆類は.しばしば他の様々な発がん性物質の可能性を伴っており.食物繊維の単一要因に関する研究結果に影響を与える可能性があることに留意しなければならない。 また.食物繊維の種類や供給元によって.効果が異なる場合があります。 総炭水化物がCRC発症の危険因子であるかどうかについては.統一した結論は出ていない。 知見の不確かさは.炭水化物の種類や摂取量に関係している可能性があり.炭水化物の種類によってCRCの発生率に異なる影響を与えるかどうかは不明である。 また.炭水化物は血糖値や血中C-ペプチド濃度を上昇させるため.大腸がんの発症を高める可能性があります。
III. 飲料
1.アルコール摂取
多くの観察研究により.過度の飲酒はCRCの発生率を著しく高め.その相関は男性でより強いことが示されています。 メタ分析によると.適度な飲酒（1-4杯/日以上）および大量飲酒（4杯/日以上）は.非飲酒者やたまにしか飲まない人と比べてCRCの発生率をそれぞれ21％および52％増加させるが.女性では適度な飲酒でもCRCの発生率は8％しか増加しないことがわかった。 これは.男女間の平均的なアルコール摂取量の違いに関係していると思われ.また.男女間のアルコール代謝の違いも実際にあると思われる。
アルコールによるCRC形成は.以下のような経路を介する可能性がある。
(1) エタノールはまず酸化されてアセトアルデヒドになり.これが多くのDNA付加物を形成して遺伝毒性をもたらす。
(2) 長期間のアルコールへの暴露は.体内の活性酸化物のレベルを上げ.解毒関連酵素を阻害し.他の経路で二次酸化反応物を生成し.DNAや主要タンパク質に作用します。
(3) エタノールの代謝によって体内のテトラヒドロ葉酸が枯渇し.過剰なアルコールによって細胞の低メチル化が起こる。 アルコールとCRCの発生率は.食品中のメチル基の量に影響されていると言える。 アルコールがエピジェネティックな変化を通じて腫瘍形成を引き起こすという仮説は.低メチル化食を伴う高アルコール摂取が.高アルコール摂取のみよりもCRCを引き起こしやすいという事実によって裏付けられている。 しかし.危険因子としてのメチルドナー.性別.アルコール摂取量の組み合わせに関する研究は不足しています。
2.乳製品とカルシウム
牛乳は.大腸がんを中心とするCRCの発症を抑制すると考えられています。 最近のメタアナリシスでは.1日4009個の乳製品を摂取する人の結腸がんのRRは0.83（95％CI：0.78-0.88）であった。 これらの効果は.男女ともに見られました。 牛乳摂取量と大腸がん罹患率の間には非線形な負の相関があり.保護効果は摂取量の多いグループで最も顕著であった。 乳製品の保護効果は.主にカルシウムを介したものであった。 最近行われた3つの無作為化コホート研究のメタ分析で.Carrollらは.大腸ポリープの既往がある患者において.他の微量栄養素を併用するかしないかにかかわらず.1日1200〜2000mgのカルシウムを摂取すると.大腸腺腫のリスクが20％減少することを見いだしました。 また.カルシウムの摂取が腺腫の発生を遅らせることも示された。 しかし.CRCの追加リスクのない人においては.カルシウムの補給が有意な利益をもたらすという証拠はなかった。これは.リスクの低い人自身がカルシウムを欠乏させない傾向にあるという事実とも関連しているのかもしれない。
現在.CRCの発症におけるカルシウムの保護的役割は.次のような原因に起因すると考えられています。
(1）カルシウムが二次胆汁酸やイオン化脂肪酸と結合し.不活性物質を形成して腸管内腔との接触を少なくし.抗炎症剤として作用すること。
(2) 細胞周期に直接作用し.細胞増殖の抑制.細胞分化の促進.異種細胞でのアポトーシスを促進する。 要約すると.カルシウムの摂取量が少ない人やCRCのリスクが高い人は.低脂肪乳.チーズ.ヨーグルトなど飽和脂肪酸含有量の少ない乳製品を摂取して.カルシウムの摂取量を増やす必要があります。
3.コーヒー
コーヒーはCRCのリスクを減らすかもしれませんが.利用可能な様々な研究において.その効果の強さには幅があります。 ある研究では.喫煙と飲酒を調整した後にのみ.1日4杯以上摂取する女性においてコーヒーに弱い保護効果があることが示され.別の報告では.コーヒーがCRCの発生と有意に負の相関があることが示されました。 カフェインは.一般的にCRCの予防効果における重要な物質と考えられています。 体内の抗腫瘍サイトカインと相互作用することにより.腫瘍細胞のDNA合成を阻害し.致死性のDNA修復を阻害し.G2ブロッカーを放出し.腫瘍の発生を抑制する。 コーヒー（ブラック抽出物を含む）に含まれるクロロゲン酸や消化繊維は.大腸の運動を活発にし.腸内腔の抗酸化状態を維持します。 コーヒーは他の関連物質との組み合わせで.細胞の突然変異を防ぎ.抗酸化作用があり.大腸への胆汁酸の分泌を抑え.カフェーアルコールとコーヒーホワイトエステルによって多くの発がん性物質を除去することができます。 また.コーヒーは.腸内フローラや腸内習慣の変化.腸内腔の還元的環境の維持など.腸の機能に影響を与えることがあります。
ビタミンと微量栄養素
1.ビタミンD
緯度が高く.ビタミンDが比較的少ない地域では.大腸がんが多いことから.ビタミンDのCRC予防効果が確認された。 ビタミンDは.細胞シグナル伝達経路や遺伝子転写の仲介を通じて.異常増殖に対抗し.分化を促進する役割を果たすことができます。 CRCにおけるビタミンDの予防効果については一般的なコンセンサスが得られていますが.最適な補給量を裏付けるデータはまだ不足しています。 ビタミンDの薬剤としての効果をさらに追求するために.さらなる研究が必要である。
2.葉酸
葉酸の予防効果は.大規模な前向きコホート研究で初めて確認されました。 今回の研究結果から.食事性葉酸のみが大腸腫瘍と関連していると思われ.エビデンスは十分ではありません。 さらに.葉酸の効果は.他のメチル供与体（メチオニンなど）やメチル枯渇物質（アルコールなど）と関連しています。 そのため.葉酸の個別の効果を調べることは困難な場合が多いのです。 葉酸と葉酸は.内因性代謝で5-メチルテトラヒドロ葉酸に変換され.1炭素サイクルに入り.DNAヌクレオチド合成の主要なメチル供与体となる。DNAの高メチル化または低メチル化は.いずれも癌発生の初期マーカーである。 葉酸の摂取が不足すると.ウラシルのミスマッチ.DNAの誤修復.エピジェネティックバリアント（hypomethylationなど）が起こりやすく.DNA損傷が引き金となって大腸発がんにつながる可能性があるのだそうです。 最近の分析では.平均以上の量の食事性葉酸を摂取することで.CRCのリスクを8％減少させることが示されています。 しかし.無作為化対照試験に基づく3つのメタアナリシスでは.葉酸の補給は大腸腺腫に対する予防効果がなく.葉酸が腫瘍形成につながるという証拠さえあることも示されています。
そのため.葉酸は腫瘍形成の段階ごとに異なる役割を担っているという仮説があります。初期の段階で葉酸が不足するとがん形成のリスクが高まる一方.進行すると過剰な葉酸がかえって異常増殖の一因となる可能性があるのです。 葉酸の二重の役割が考えられるため.どの年齢で.どのような状態で葉酸の補給を開始すべきかを探ることは有意義なことである。
3.セレン
セレンの摂取は.大腸がんによる死亡と負の相関がある。 3つの無作為化比較試験の解析によると.セレンの摂取量が最も多いグループは.最も少ないグループに比べて大腸ポリープの発生率を33％減少させました。 セレンは人体に導入され.セレノシステイン（Sec）を含む特定のタンパク質SEPを形成します。SEPは.P53を活性化することで酸化的損傷からDNAを保護し.遺伝子修復機能を高め.アポトーシスを誘導し.免疫系とインスリンシグナルの両方で役割を果たします。またSEPのレドックス能力によって特にシクロオキシゲナーゼ2経路の炎症発生に役割を果たすと考えられています。 また.SEPの酸化還元能力により.炎症の発生.特にシクロオキシゲナーゼ2経路において重要なシグナル伝達の役割を果たすことができる。 しかし.セレン投与に伴う糖尿病の発症率上昇などの副作用があります。 このため.現在では.セレンが欠乏していない人へのセレン補給は推奨されていません。
V. 魚食
魚の大量摂取とCRCの発症との関連については.先行研究において相反する結果が得られています。 魚にはビタミンD3や.抗炎症作用のあるn-3系不飽和脂肪酸（PUFA）が豊富に含まれており.実験室での研究では大腸がんを予防することが確認されています。 22件の前向き研究と19件の症例対照研究の最近のメタ分析では.魚の大量摂取によりCRCの全リスクが12％減少することが示されたが（OR: 0.88, 95% CI: O.8-0.95 ）.前向き研究のみをカウントすると結果の信頼性と強度は弱くなった。 したがって.魚食はCRCの発生と関連する可能性があるが.その関連性を支持するためにさらなる証拠が必要である。
VI. ポリフェノール類他
ポリフェノールは.果物や野菜.緑茶などの飲料に多く含まれています。 これらの化合物は.主にG1/sおよびG2/M制御部位で様々な細胞周期特異的タンパク質に作用することにより細胞増殖を制御し.細胞周期の捕捉やアポトーシスに導くことができる。また.細胞毒性を伴わずに核転写因子（NF）-KB.GFR/Ras/MAPKなどの経路で増殖を阻害し.腫瘍関連新血管の形成を阻害して腫瘍を抑制できる また.ポリフェノールに含まれる水酸基の存在により.抗炎症作用や抗酸化作用が期待できます。 ポリフェノールの効果は.主にCRCのin vitro細胞株で研究されていますが.ヒトでの試験で確認されたわけではありません。 さらに.炎症経路に関連する可能性のある食品や栄養素は.CRCの発症に関連する可能性があります。 例えば.インドカレーに含まれるターメリックや.青や赤の果物に含まれるアントシアニン様化合物がCRC予防と関連することが報告されています。