大腸がんの患者さんでは肝転移が非常に多く.現在でも手術が唯一の根治的な選択肢となっています。 しかし.肝転移の大部分（80-90％）は初期段階で根治切除ができないため.肝転移は大腸がん患者の死因の第一位となっています。 近年.大腸がん肝転移の治療において様々な進歩があり.多くの新しい治療法が登場し.中国における大腸がん肝転移の治療水準はある程度向上しています。
中国における大腸がん肝転移の診断と包括的治療の標準化を図るため.衛生部の臨床重点分野プロジェクトの助成を受け.中国医学外科学会消化器外科グループ.大腸肛門外科グループ.中国抗がん学会大腸がん専門委員会が共同で「大腸がん肝転移の診断と包括的治療のためのガイドライン」の草案を2008年から作成.2010年に改訂・公開しました。 2013年には.国内外の先進的な経験や最新の動向を踏まえて.再度ガイドラインの改訂を行いました。 新版のガイドラインでは.主に以下の内容を重視しています。
I. 大腸癌肝転移に関する遺伝子検査の重点化
分子生物学の進展に伴い.大腸がんに関連するバイオマーカーが次々と発見されています。 転移性大腸がん患者の治療に分子標的薬を追加することで.一部の患者には恩恵がもたらされ.このグループの肝転移の治癒の可能性を大幅に高めることができるのです。 そのため.この患者群をどのようにスクリーニングするかは.現在.非常に関心の高い重要なテーマとなっています。
抗EGJFR療法への耐性を予測するKRAS遺伝子の変異は.そのほとんどがエクソン2のコドン12と13にあり.腫瘍組織のKRAS遺伝子の状態と密接に関連しています。
PRIME試験ではさらに.KRAS遺伝子のエクソン2に変異のない転移性大腸がん患者639人を対象に.KRAS遺伝子のエクソン3と4.NRAS遺伝子のエクソン2.3.4を調べ.17％の患者が他のRAS変異を有しており.生存解析からこの患者群には抗EGFR療法（panitumumab）が有効でないことが示されました。 その結果.17％の患者さんが他のRAS変異を有しており.生存率解析の結果.この患者さん群には抗EGFR療法（パニツムマブ）が有効でないことがわかりました。
FIRE-3試験は.KRAS野生型転移性大腸がん患者さんのファーストライン治療において.ベバシズマブまたはセツキシマブとFOLFIRIレジメンの併用療法の効果を比較したものです。 その結果.KRASおよびNRAS遺伝子が重複して野生型の患者さんにおいて.セツキシマブとFOLFIRIの併用群はベバシズマブとFOLFIRLの併用群と比較して.全生存期間の中央値が著しく良好であることが分かりました（※2）。 33,1ヵ月対25,6ヵ月.P=O,011）.RAS遺伝子変異を有する患者においては.全生存期間の中央値は両群で同等でした（20,3ヵ月対20,6ヵ月.P=O,600）。
20050181試験でも同様の結果が得られており.KRASとNRASのダブル野生型患者では.パニツムマブの追加投与により全生存期間（16.2カ月対13.9カ月.P=0.077）と無増悪生存期間（6.4カ月対4.4カ月.P=0.006）を延長できた一方.RAS遺伝子変異患者では.パニツムマブの有無に関わらず.パニツムマブを投与すると 全生存期間（11年8月対11年1月.P=0, 345）と無増悪生存期間（4年8月対4年0月.P=0, 144）の差は.統計的に有意ではありませんでした。
これらの研究は.NRASを検査することで.抗EGFR療法がより効果的に行われる患者群がより豊富になることを示唆しています。 したがって.KRASおよびNRAS遺伝子変異の状態は.現在.抗EGFR治療効果の予測因子であり.個別臨床治療の指針として用いられています。
また.現在の研究では.KRAS遺伝子野生型の転移性大腸がん患者において.BRAF遺伝子変異は有効性の予測にはならないが.疾患予後の不良と関連することが示唆されています。 さらに.PI3KCA遺伝子変異やPTEN遺伝子欠失も予後の予測因子として用いることができる。
大腸癌肝転移の診断・治療における多職種連携チームの役割の強調
悪性腫瘍の治療過程が徐々に解明され.従来の単一分野での治療モデルから.複数の分野が参加する包括的な治療モデルへと変化しています。 MDT（Multi Disciplinary Team）とは.複数の関連領域の医師からなる固定チームを指し.定められたガイドラインやコンセンサスオピニオンに基づき.定期的・周期的に臨床的議論を行い.患者のために標準的かつ個別の治療計画を策定・実行します。
現在.ガイドラインでは.大腸がんの肝転移を有するすべての患者さんが.MDTモデルの治療に入ることが推奨されています。 大腸がんのMDTは.患者さんを中心に.消化器外科.肝臓外科.腫瘍内科.放射線治療.放射線画像診断などの関連専門分野の医師が参加することが望ましいとされています。 その重要な役割は.より正確な病期診断.治療の混乱と遅延の減少.より個人的な評価システム.より良い治療の明確化.QOLの改善.そして最適な臨床効果と生存率の向上と見られます。
MDTでは.大腸がんの肝転移を有する患者さんを総合的に判断し.以下の4つのグループに分類して.異なる治療目標を設定しています。
1.0群：肝転移が完全にRo切除可能であり.この群の治療目的は治癒を目指すものである。 ネオアジュバント療法または（および）アジュバント療法は.手術後の再発リスクを低減するために.手術療法を中心に調整されるべきです。
2.グループ1：肝転移が切除不能であるが.何らかの治療によりRo切除が可能と見込まれ.かつ.全身状態が転移巣の切除と強力な治療が可能な患者さんです。 このグループの患者さんの治療の主な目的は.腫瘍の大きさを最小限に抑えること.あるいは残存肝の容積を増やすことであり.最も積極的な治療法の組み合わせを使用する必要があります。
このような患者さんには.治療期間を最短にして腫瘍の奏効率を高めるために.3剤併用による集中治療が推奨され.その後.外科的切除が行われます。 具体的なレジメンとしては.KRAS野生型にはセツキシマブとFOLFOXまたはFOLFIRIの併用.KRAS変異型にはベバシズマブと2剤併用化学療法または3剤併用化学療法.転移が切除可能に転化したら積極的に外科的切除が推奨されます。
3.グループ2：肝転移が決して切除されない可能性があり.かつ.急速な進行（または急速な進行のリスク）および／または関連症状を有するが.全身状態により.より強力な治療が可能な患者さん。 このグループの患者さんの治療の目的は.できるだけ早く腫瘍を小さくすること.少なくとも病気の進行を抑えることであり.より積極的な併用療法レジメンを使用する必要があります。
4.グループ3：肝転移が切除不能なまま残っている可能性があり.無症状または急速な進行のリスクがある患者.または重度の併存疾患があるため強力な治療が不可能な患者です。 その治療は.さらなる病勢の進行を止めることを目的とし.低強度・低毒性のレジメンで維持する必要があります。
患者さんをグループ分けし.グループごとに異なる治療目的を明確にすることで.患者さんに最も合理的な検査と.最も適切な総合的治療計画を提供します。
III.大腸がん同時肝転移における転移巣の手術時期について
大腸がんの肝転移を治すには.やはり外科手術による完全摘出が一番です。 診断時に肝転移を併発している大腸がんに対する最適な外科的治療方針は議論のあるところです。 2204人の患者を対象とした14の研究のメタアナリシスでは.原発巣と転移巣の同時一期切除は.手術時間（p=0,16）と術中出血（p=0,10）は同等だったが.同時一期切除は入院期間（p<0,01）と合併症率（p<0,01）が短く.両群の長期生存の差は は統計的に有意ではなかった。 < p="">
2880例を含む別のメタアナリシスでも.1期同時切除と2期段階的切除で全生存率（p=0,64）と無再発生存率（p=0,79）は同等であり.1期同時切除では術後合併症が少なく.60日術後死亡率は両群で統計的に有意差はないことが示されました。 したがって.適切に選択された患者さんでは.一期的同時切除は安全かつ確実であり.選択すべき治療となりえます。
術前に1期同時切除の評価ができない患者さんには.まず原発性大腸がん病巣を外科的に切除し.その後.肝転移を2期に分けて段階的に切除する治療法もあります。 肝転移を切除した後に原発大腸がんを切除する段階的切除モデル（「逆モデル」「肝臓ファーストアプローチ」とも呼ばれる）が注目されています。
肝転移を先に切除することで.肝転移の進行や化学療法による肝障害のリスクを軽減し.原発部位（主に直腸がん）は根治切除の前に治療します。 3つの観察研究と1つのレトロスペクティブ・コホート研究に参加した121人の患者を対象とした研究では.112人（93％）がまず肝転移を切除し.術後の肝合併症と死亡率はそれぞれ20％と1％で.最後に89人（74％）が原発大腸がんを切除し.術後の合併症と死亡率はそれぞれ50％と6％で全体生存期間の中央値は40（19-）となりました。 50）ヶ月.再発率52％であり.安全性と実現性の高いモデルであることがわかります。
大腸がん肝転移に対する低侵襲手術は将来の方向性である
低侵襲は今後の外科手術の発展の方向性である。 現在.大腸がん手術は.従来の開腹手術に比べ.術後の消化管機能回復を早め.入院期間を短縮し.長期生存率に影響を与えない腹腔鏡手術が標準プロトコールとなっています。 大腸がんの肝転移を有する患者さん300人以上を対象とした4つの研究において.腹腔鏡下肝切除術後の全5年生存率は46-64%で.開腹肝切除術後と同等であり.切開部分が小さく.痛みが少なく.麻酔が少なくて済む.入院期間が短いという利点がありました。
これは.腹腔鏡下肝臓手術も安全で実現可能であることを示唆しています。 しかし.腹腔鏡下大腸手術と腹腔鏡下肝臓手術の併用に関する報告は少なく.限られたデータの中では.腹腔鏡下併用手術は安全で実現可能であると思われます。 近年.ロボット手術システムの導入により.低侵襲手術に革命が起きています。 直感性.正確性.利便性.遠隔操作性など.本システムの技術的優位性は.今後の低侵襲手術のトレンドを反映しています。
19の研究からの合計217例を対象としたメタアナリシスでは.ロボット肝切除は肝臓の楔状切除と分節切除に最も多く行われ.手術回転率は4,6%.術後合併症率は20,3%.最も多いのは腹水.手術時間は200～507分.術中出血量は50～660ml.術後平均入院期間は5,5-であった。 11,7 d. 追跡調査の結果.ロボット手術患者の無病生存率は.腹腔鏡手術患者と同等であった。
現時点では.ロボット手術システムは腹腔鏡手術に対して十分な優位性を示していませんが.臨床データの蓄積とロボット手術システムの更新により.ロボット手術システムの将来は有望といえます。
V. 切除不能な肝転移の原発巣を摘出するかどうかは.まだ結論が出ていない
切除不能な肝転移を有する大腸がん患者において.原発巣に出血.穿孔.閉塞などの症状がない場合.化学療法を直接行うか.原発巣を外科的に切除した後に行うか.大きな論争があります。
切除不能な転移性大腸がん患者233人を対象とした前向き研究では.一次化学療法後に原発巣の閉塞や穿孔のために緊急手術を必要とした患者は16人（7%）.原発巣に関連する症状に対してステント治療や放射線治療などの非外科的介入を必要とした患者10人（4%）のみで.全グループの生存期間の中央値は18ヶ月でした。 最も適切な治療方法は.原発巣を切除することなく化学療法を行うことです。
また.化学療法剤と標的薬の併用により.腸の原発病変は十分にコントロールされるため.原発病変の症状発現による外科的切除を必要としないことも示唆されています。
しかし.他の研究では.そもそも大腸癌の原発病巣を外科的に切除することを支持しています。 合計1062名の患者を対象とした8つのレトロスペクティブスタディを含むメタアナリシスでは.無症状または軽度の症状の肝転移を有する切除不能大腸がん患者において.原発巣の切除により患者の生存期間が6,0ヶ月延長されることが示された（P.
21の研究を含むさらなる系統的レビューでは.ほとんどが原発部位の緩和的切除により患者の生存率が向上することを示していた。多因子解析では.腫瘍の負荷と患者の身体状態が主な独立した予後因子であることも示された。 しかし.これらの研究はレトロスペクティブな分析であり.患者の選択という点でバイアスがかかっている可能性があるため.原発巣手術の価値を評価するためには.前向き無作為化対照試験が依然として必要である。
VI. 分子標的薬の開発
肝転移を有する切除不能な大腸がん患者さんの治療に.分子標的薬を追加することの有効性が広く実証されています。 現在.肝転移の切除率を向上させるためには.分子標的薬の適用を併用した化学療法が最も有望な治療法であると考えられています。
大腸がんのみの肝転移患者を対象とした複数の無作為化比較試験において.セツキシマブと化学療法の併用は.より良好な転化切除率を示すことが明らかになりました。 KRAS野生型で初回切除不能な転移性大腸がん患者484名を含むメタアナリシスでは.化学療法単独と比較して.セツキシマブまたはパニツムマブの併用により.全奏功率（RR：1.67.p<0.01）.RO切除率11%から18%（RR：1.59.p=0.04）.無増悪生存率が著しく向上したことが示されている 延長した（rr：0.68.p＜0.01）。一方.全生存期間は有意に改善しなかった（p＝0.42）。 < p="">
復旦大学中山病院において.138名の患者を対象とし.転移性切除率を主要目標とした無作為化試験の結果.mFOLFOX6またはFOLFIRI化学療法にセツキシマブを追加することにより.mFOLFOX6またはFOLFIRI化学療法単独と比較してRo切除率が大幅に改善し（25，7％に対して7，4％.p＜0，01）.有意差が認められました。 の腫瘍反応率.全生存期間.無増悪生存期間などを明らかにしました。 < p="">
さらに.早期腫瘍退縮（化学療法または標的療法の8週間後の腫瘍の20％以上の縮小）の有無で患者さんをグループ分けして解析したところ.標的療法の併用により.化学療法単独に比べて早期腫瘍退縮を達成する確率が高まり.早期腫瘍退縮のある患者さんは.早期腫瘍退縮のない患者さんに比べて有意に生存率が高いことが示されました。
欧州腫瘍学会2013で.肝転移のみの大腸がん患者を対象とした計4件のランダム化比較試験を含む.化学療法＋セツキシマブのトランスレーショナルセラピーに関するメタアナリシスでは.3試験でセツキシマブを追加した群でR・切除率が著しく高かった（CRYSTAL試験 5,6% vs. 13,2%; OPUS試験 4,3% vs. 16,0 0％：NCT01564810試験.7,4％対25,7％）.残りのl試験（COIN試験.13,2％対14,9％.p>0,05）では統計的に有意差はありませんでした。
したがって.本ガイドラインでは.KRAS野生型の患者さんには.セツキシマブと化学療法の併用が望ましいとし.トランスレーショナルセラピーを推奨しています。
近年.ベバシズマブと複数の化学療法を併用することで.転移性大腸がん患者の生存率が向上することがいくつかの研究で示されている。BEAT試験には.ベバシズマブと化学療法を併用した切除不能転移性大腸がん患者1914名が参加し.化学療法レジメンはFOLFOX（29%）.FOLFIRI（26%）.XELOX（14%）などである。 18％）.Fluorouracil単剤療法（16％）で.無増悪生存期間と全生存期間の中央値はそれぞれ10.8カ月と22.7カ月に達しました。
ML18147試験では.KRAS遺伝子の状態がbevacizumab治療に与える影響を評価し.KRAS変異の状態はFOLFOXまたはFOIFIRIとの併用においてbevacizumabの有効性に影響を与えないことが示された。
CAIRO3試験では.カペシタビン＋ベバシズマブ併用導入療法後の無増悪例において.ベバシズマブ併用維持療法（維持療法群）と観察経過観察（観察経過群）.さらに進行した場合は第2増悪まで化学療法を実施した結果.維持療法群は第1増悪生存期間を有意に延長（7.4月に比べて4 1ヶ月.P
さらに.原発巣を切除した肝転移を併発した患者では.維持療法が有意に有効であり.全生存期間の中央値はそれぞれ18.0カ月（観察経過観察群）と25.0カ月（維持療法群）となった（p<0.01）。 < p="">
多施設共同無作為化比較試験TML試験は.一次化学療法にベバシズマブを併用した後に初回病勢進行した転移性大腸がん患者を対象に.二次化学療法にベバシズマブを併用する治療と併用しない治療に無作為に割り付けたもので.ベバシズマブ併用治療の継続により.患者の全生存期間が延長（白病進行後のランダム化群から算出.9,8ヶ月に対して11,2ヶ月.P=0,0062）し.死亡リスクが有意となることが示されました。 0062）.死亡リスクを19％有意に減少させ.無増悪生存期間を32％減少させました（無作為化後5月と7月と4月と1月におけるP<0,0001）。したがって.bevacizumabクロスライン療法は患者さんに確実な生存利益をもたらすことが示唆されます。 < p="">
これにより.転移性大腸がんにおいて.ベバシズマブはKRAS遺伝子に依存せず.一次治療.二次治療.維持療法.クロスライン療法に使用できることが示されました。
VII.肝転移の局所治療における研究の進展
切除不能な肝転移を有する患者に対しては.全身化学療法.切除破壊療法.肝動脈注入化学療法などを用いて患者の予後を改善するために.集学的なチームによる話し合いが必要である。 しかし.どの治療法が望ましいかについては.臨床的なコンセンサスが得られていないのが現状です。
大腸癌の肝転移の治療におけるラジオ波焼灼術の位置づけについては.依然として議論の余地がある。 利用可能なデータによると.ラジオ波焼灼療法のみで治療した肝転移患者の生存率は.他の非外科的治療で治療した患者よりもわずかに高いだけであり.したがって.現在は化学療法が失敗した後や手術後の肝転移の再発に対する治療選択肢としてのみ使用されています。 18の研究を含むレビューの結果.高周波アブレーションは患者さんの無増悪生存期間を有意に改善することが示唆されましたが.全生存期間については結論が出されていません。
マイクロ波焼灼とは.900MHz以上のマイクロ波が組織中の水分子を振動させ.摩擦熱を与えて組織を局所的に凝固・壊死させることをいい.高出力のマイクロ波ではl分以内に2cm程度の凝固帯を作ることができます。 例えば.マイクロ波伝導は組織の乾燥と炭化によって制限されないので.短時間で腫瘍内の温度が高く.切除領域が大きくなり.腫瘍細胞をより完全に壊死させるという事実です。
切除不能な大腸がん肝転移の患者を選択してマイクロ波焼灼を併用すると.化学療法単独よりも効果的に生存率を向上させることができます。 大規模なレトロスペクティブスタディーでは.マイクロ波焼灼術の重大な合併症の発生率はわずか2.6％であると報告されています。
細胞内に形成された氷の結晶は.脱水や周囲の小血管の閉塞により.切除領域の端の細胞に機械的損傷と壊死を引き起こします。 しかし.出血.胆道感染.肝膿瘍など.凍結療法の合併症率は約30％と高く.局所再発や合併症が多いため.現在では凍結療法の使用は減少しています。
切除不能大腸がん肝転移に対するフルオロピリミジン肝動脈注入療法と全身化学療法の有効性を比較した10の無作為化比較試験のプール研究では.肝動脈注入療法単独で高い腫瘍反応率を示したが（42，9％対18，4％.p＜0，01）.全生存期間の中央値では有意な優位性は認められなかった（15，9カ月対12，4カ月.p=0，24）。 したがって.現在の臨床データは.この患者群における肝動脈注入化学療法にfluoropyrimidineを単独で使用することを支持しないと結論付けられた。 < p="">
また.切除不能な転移性大腸がん患者において.全身化学療法を併用または併用しない肝動脈注入化学療法は.全身化学療法と比較して肝転移の腫瘍反応率が高く.無増悪生存期間が延長することが示唆されていますが.全生存期間については決定的な優位性は認められません。
近年.新しい局所治療が続々と登場しています。 選択的内照射療法（SIRT）は.数百万個の放射性マイクロスフィアを肝動脈からカテーテルで肝臓に注入し.転移性肝がん組織を選択的に狙い.健康な肝臓組織を保護しながら.従来の放射線治療の最大40倍の線量を照射するものです。
化学療法未実施の転移性大腸がん患者548人を対象とした米国の多施設共同レトロスペクティブ研究では.SIR-Spheresマイクロスフィアを投与した患者の生存期間中央値は.化学療法薬1種類.2種類.3種類以上の前治療を受けた患者でそれぞれ13.0.9.0カ月.8.1カ月であることが明らかになった。 薬剤溶出性ビーズ（DEB）動脈注入化学療法は.化学療法剤を含んだ溶出性ビーズを肝動脈に注入するものである。
大腸がんの肝転移患者70名を含む試験において.FOLFOX.ベバシズマブ.イリノテカンダージエルティングビーズの3剤併用は.FOLFOXlとベバシズマブの併用と比較して寛解率を有意に改善した（2月時点79%対54%.6月時点83%対64%.12月時点50%対24%）が.無増悪生存期間に有意な改善は認められなかった（12月時点）。 month vs 15 months, P=0,18）.薬剤溶出性ビーズ併用療法は安全であり.化学療法の遅れを招かず.化学療法の毒性を増加させないことが示されました。