大腸癌の予後因子について
生存率に関しては.臨床的.生物学的.組織学的.分子生物学的な様々な要因について多くの研究が行われており.予後を正しく評価し.包括的な治療計画の立案と実施に役立つ有用な指標を見出すことが期待されています。 予後には多くの因子が関連しているが.その結果は一様ではなく.1932年に導入されたDukes病期.TNM病期の規範が現在でも大腸癌の予後指標として最も望ましいとされている。 大腸がんの病理診断のうち.病期分類ほど予後に深く関わる腫瘍は他にありません。
I. 予後に影響を及ぼす臨床的要因
(i) 性別
大腸腫瘍患者のうち.予後は解剖学的・生理学的な違いから男女間で差があり.特に直腸癌では男性より女性の方が予後が良いとする報告が多い[47, 48]。 この理由は.女性より男性の方が発生率が高いこと.男性より女性の方が自然生存期間が長いこと.エストロゲンの保護作用に関連していると考えられる [49] ；直腸癌では.骨盤の解剖学的・生理学的な違いから.男性より女性の方が根治手術が容易であることが挙げられる。
孫中山大学付属癌病院における大腸癌3751例では.1960年代から1990年代にかけて女性患者の割合が38.7％から42.6％に増加し.5年生存率も男性に比べて低下する傾向にある[1]。
浙江医科大学腫瘍研究所が743例の大腸がんを分析した結果.全体の5年生存率は男性（58％）と女性（60％）で有意な差はありませんでした。 しかし.年齢やDukesの病期分類と合わせると.両者で有意差が見られた[50]。
(ii) 年齢
中国の大腸がん罹患率は欧米に比べて低いが.年齢の中央値は約55歳と欧米に比べて12～18歳早く.大腸がんは若年層に比較的多く.中高年層よりも予後が悪いと言われています。 中国では.手術後の5年生存率は若年層で40.1％.高齢層で51.4％と報告されており[51].上海癌病院の若年層の5年生存率は21.8％.中高年層は53.0％.浙江医学大学癌研究所の30歳未満の5年生存率は31.9％.65歳以上の群は63.8％でした［from 50］。
一般に.若年者における大腸癌の予後不良の主な理由は.診断の遅れ.腫瘍の分化度の低さ.より低 温性の細胞癌.腫瘍の急速な増殖.早期のリンパ節転移が関係していると考えられている [48, 50, 52-55]。
Cerottini [56] の研究では.50 歳未満または 70 歳以上のヒト腸がん患者の予後は不良であり. 年齢は大腸がんの予後を左右する独立した予後因子であると結論づけている。 Wang ら [57] は 151 例を分析し.若年群と高齢群の間で病理学的病期分類と予後に差はなく.年齢が大腸癌の予後を決定するものではない と結論づけた。
結論の違いは.若者のサブグループの定義.民族性.文化的環境.健康教育の普及に関連していると思われる。 このため.病気の予防のための健康教育の普及を強化する必要があることに注目しています。
(iii) 疾患期間と臨床症状
一般に.症状の持続期間が長いほど.また腫瘍の出現が遅いほど.予後は不良である [58] 。 しかし.症状が6ヶ月以上続く患者さんでは.根治手術率が有意に高く.術後の死亡率が低く.5年生存率が高いのは.これらの患者さんの腫瘍は成長が遅く.悪性度が低く.予後が比較的良好であるのに対し.発症期間が短く症状が顕著な患者さんは.病変が急速に進行し.低分化.高悪性度の傾向があると指摘されています。
(iv) 合併症
合併症のある患者さんは予後が悪く.合併症の種類によって予後が異なります。
1.出血
腫瘍の出血は.ジャム状の便や血便.鮮血便として見られます。 Thomsは.出血を主症状とする患者の5年生存率は54％.腸閉塞と穿孔を主症状とする患者はそれぞれ28％と11％であったと報告した[61]。
2.腸閉塞・腸管穿孔
閉塞と穿孔が重なると腫瘍の進行が進み.手術や治療が困難になるばかりか.手術死亡率が高くなり.予後が悪くなります。 このような合併症を有する患者の術後院内死亡率はそれぞれ39％.53％と報告されている［62］。 NSABPは腸閉塞の予後への強い影響を支持しており.GITSG［63］の解析では腸閉塞はDukesの病期に関係なく予後に影響を及ぼす重要な因子であることが判明している。 腸管穿孔は無病生存率にとって閉塞と同様に重要であった。
(v) 原発腫瘍の特徴
1.原発巣の部位
大腸癌の部位は予後に関係し.直腸癌の予後は大腸癌より悪く.右半球切除の予後が最も良い[64]。 また.腫瘍部位は大腸がんの独立した予後因子の一つであると考えられているが[65].異なる見解もある[66, 67]。 孫中山大学付属癌病院の統計によると.結腸癌の手術後の5年生存率は直腸癌のそれよりもはるかに高く.それぞれ77％と66％である。 これは.直腸癌は腸管周囲への浸潤・転移が起こりやすく.完全切除が困難であるという解剖学的な特徴と関連していると考えられる。 Dukes’ stageによる結腸・直腸癌の5年無腫瘍生存率に関するPihlらの結果も.両部位の生存率の差は主にC期にあることを裏付けている。
直腸癌の場合.後彎部より下に位置する腫瘍は.腹膜包皮がなく.浸潤しやすく.根治治療の可能性が低い。 骨盤.膣.前立腺に浸潤した場合.明らかに予後不良である。そのリンパ節転移経路は腸間膜リンパ還流を辿るのみならず.内腸骨動脈頭リンパ節.坐骨直腸窩リンパ節を介して左右に転移することがあり.骨盤は血管網が豊富で血液路転移の可能性は後彎上部より明白なので予後は不良である。
2.原発巣の大きさ
一般に.大きさは腫瘍の浸潤および転移の深さに直接関係すると考えられている[47, 68, 69]。 全米共同研究グループのデータによると.腫瘍が2cm未満の方の5年生存率は73.2％と高いのですが.5cm以上の方では50％程度にとどまっています。
3.原発巣の形状・増殖パターン
大腸がんの形状や増殖パターンは.腫瘍の生物学的特性をある程度反映することができ.腸管内腔に膨らんだポリープ型や隆起性の塊は.腸管壁の深層への浸潤・侵入が少なく.リンパや血液の転移が少ない一方で.広範囲に浸潤した増殖や潰瘍性の腫瘍はリンパや血液の転移が起こりやすくなっています。 大腸のGITSGアジュバント研究では.外植性腫瘍と非外植性腫瘍を比較し.外植性病変は生存に非常に有意な正の影響を与えることがわかった [63]。 国内では.カリフラワー型.潰瘍型.浸潤型に分類され.10年生存率はそれぞれ51％.39％.21％で.3つのタイプの間に統計的に有意な差がありました。
(vi) 輸血
手術中の輸血と大腸癌の再発増加との関係は不明である。 一般に.輸血は免疫力を低下させ.術後の感染性合併症を増加させることで術後転移の再発を増加させると考えられている [68,71] 。 Mayo病院の大腸癌患者1051人の多因子解析では.手術中の輸血は無病生存期間を短縮しなかったが.全生存期間を短縮した [72]．
Buschら [73]は.患者が術前に自己または同種血液の術中輸血（必要な場合）を受けるかどうか無作為に決められ.2群間で無病生存率に差はなかったと報告した。 サブグループ解析の結果.献血の経験はあるが輸血を受けたことがない患者さんは.輸血を受けたことがある患者さんに比べて無病生存率やがん関連生存率が高いことがわかりました。 このことから.輸血をしなければならない要因は.おそらく輸血そのものよりも重要であることが示唆されます。
II.病的要因
(i) 組織型と分化の程度
組織型は腫瘍の生物学的性質を反映し.予後を決定する最も基本的な因子であり.分化の程度と密接に関連している。 一般に組織型は.予後が最も良好な高分化群（高分化型腺がん.乳頭状腺がん）.予後が2番目に良好な中分化群（中分化型腺がん.粘液性腺がん）.予後が最も悪い低分化群（低分化型腺がん.無定型細胞がん.未分化がん）に大きく分類されます。 中でも.予後が最も悪いのは低悪性度細胞腫で.予後が最も良いのはカルチノイド腫瘍である[74, 75]。
(ii) リンパ節転移
リンパ節転移の有無.リンパ節転移の数は予後に大きな影響を与える[1]（表16-3-3）。 リンパ節転移のない患者さんは治癒する可能性が高く.5年生存率は約70％ですが.リンパ節転移のある患者さんは30％未満に低下します。 リンパ節転移の数は予後と負の相関があり.数が多いほど予後が悪いとされています。 しかし.リンパ節の陽性率は.外科的切除の範囲とリンパ節検査の慎重さに関連しており.条件が許す限り.すべての脂肪を除去した後に行うのが最善である。
(iii) 浸透深さ
腫瘍の浸潤の深さは予後と密接な関係があり.浸潤が深いほど予後は悪くなります。 腫瘍の浸潤が筋層に達しない場合の5年生存率は90％以上.筋層を突破しない場合は70％に達するが.形質膜や形質膜外への浸潤は30〜40％に低下する。 これは.形質膜層のリンパ管や血管が豊富で.腫瘍が筋層を突き抜けて形質膜下に入り込むと.リンパや血液の経路の広がりが非常に加速されやすいことが関係していると思われます。
(iv) 血管への浸潤
血管やリンパ管に浸潤したがん細胞は.血管浸潤の定義.検出方法.転移能などに関して多くの違いがあり.観察結果の違いの一因となっています。
1.血管浸潤(BVI)
腫瘍の組織が血管に浸潤している場合は.予後が悪くなります。 中でも静脈が最も侵されやすく.動脈はほとんど侵されないため.全体の発症率は1％以下とされています。
(1）部位としては.（i）腸壁内の血管浸潤（intramural BVI）と.（ii）腸壁外の血管浸潤（extramural BVI）（大腸周囲脂肪組織および上皮）がある。通常BVIは主に静脈浸潤を指す。BVIの発生率は25～81％で.ステージおよびグレードとともに増加する［76-78］。 Krasna [79] と井上 [77] は.弾性組織染色とスコアリングを用いて.2つの症例群でBVIとリンパ管浸潤（LVI）を区別した。Krasnaは.BVI陽性患者の3年生存率は陰性患者より有意に低く（30% : 62%）.BVI陽性患者の胸部外リンパ節転移率は陰性患者より有意に高いと報告した（図1）。 井上らは.2年以内に死亡した患者においてBVIの発生率が高いことを見出した（61％：31％）。
(2) 腫瘍の血管への浸潤様式としては.①癌血栓.②癌細胞の血管上皮への付着.③癌組織の血管壁破壊.が挙げられる。 Dukesの病期分類が同じでも.血管浸潤の有無で再発・転移率.生存率に有意な差が見られた。
LVIの発生率は8％から73％で.病期やグレードとともに増加した。LVIの発生率の増加は生存率の低下と関連しており.LVIは独立した予後因子であった。
Michelassiら[81]は110人の直腸癌患者を調べ.73％に血管やリンパ管への顕微鏡的浸潤を認め.LVI陽性患者では局所再発率が高い（23％ : 0％）ことを見出した。
Minskyら [82] は大腸癌患者462人を分析し.直腸S状結腸癌と直腸癌に比べ.結腸腫瘍のLVI発生率が高いことを見出した（15% : 10%）。 壁外および壁内のBVI患者は.BVI陰性腫瘍と比較してLVIの発生率が最も高く（52％：5％）.リンパ節転移の相対数はLVI陽性患者の方が陰性患者より有意に多かった（59％：25％）。 結腸・直腸腫瘍患者ともに.LVI陽性患者の5年生存率は陰性患者より有意に低かった（結腸：57％：84％.直腸：38％：71％）。
(v) 腸間膜の広がりの程度と周辺（放射状）切断断端
直腸癌の病期分類は.腫瘍が腸壁に浸潤しているかどうかに基づいており.論理的には切除標本の両側（放射状）のマージンを調べることになります。 直腸癌の腸間膜への進展の程度は.末梢（放射状）断端と密接な関係があり.生存に影響する独立した予後因子である。
オランダの研究の予備的な結果では.術後の放射線治療もマージン陽性の直腸癌の再発率を低下させないことが示唆されています。 直腸癌の局所再発のリスクを決定する臨床病理学的要因として.末梢縁は遠位縁と比較して唯一最も重要なものであると思われる。
(vi) 間質性腫瘍反応
腫瘍の間葉系と辺縁系リンパ球の反応と予後との関係は.早くも1934年から関心を持たれている。 (i) 単変量解析であれ多因子解析であれ.ほとんどの研究が.これは予後因子として正の相関があると結論づけている [85-87]; (ii) Jass ら [85] は.リンパ球浸潤は等級付けモデルにおいて最も重要な因子であるだけでなく.等級付けと病期決定の関連パラメータとして使われる「最適」モデルにおいても同様であることを実証している。 また.グレード分けや病期分類のパラメータとして使用される「ベスト」モデルでも重要な役割を担っています。
中国では.間質性・辺縁性腫瘍のリンパ球反応は3つのグレードに分けられており.グレード0はリンパ節への浸潤がないか孤立しているだけ.グレードIは少量から中程度の顕著なリンパ球反応.グレードIIは多数のリンパ球が存在し.リンパ濾胞を形成することさえある。 2年.5年.10年後の生存率は.3つの間で有意な差があります。
(vii) 神経周囲への浸潤
神経周囲浸潤の発生率は14％から32％で.血管浸潤と関連している。SeefeldとBargenは.神経周囲に沿った腫瘍浸潤は.原発腫瘍から最大10cmまで広がる可能性があると指摘した。 ほとんどの研究が.神経浸潤は生存の独立した予後因子であるとみなしている[88-90]。
(八）核の形態
核形態計測は.大腸がん患者の生存が核の大きさや形状の違いと関連するかどうかを調べるために用いられており.その結果は様々である。Mitmakerらは重回帰分析を適用し.核の形状が大腸がん患者の生存の予後指標として最も有効であることを明らかにした。 一方.Heimam らは.核形態と病期・生存率との相関はないと報告している。ambros 解析によると.大腸がんでは核中間層と生存率との間に関連はないものの.リンパ節陽性数と有意な線形相関を示すことが示された。
(9)遠隔転移
大腸がんは遠隔転移の割合が多く.遠隔転移がある場合は予後が悪いとされています。 最も多い転移部位は肝臓で.診断時に10％～25％の患者さんが肝転移を.根治手術後に約16％～22％の患者さんが肝転移を有しています。 次いで肺となり.肝転移は肺転移に比べ予後が悪いとされています。 肝転移が単発の場合.外科的切除後の1年.3年.5年の生存率はそれぞれ80％.55％.36％.同時および異時性肝転移の切除後の5年生存率はそれぞれ27％.31％となっています。 その他.骨.脳.左鎖骨上リンパ節への転移は.通常.不治の病です。 脳転移は10％程度と珍しくなく.予後はさらに悪くなります。
(x) ステージング
大腸がんの根治手術後.生存率と再発率に重要な影響を与える独立した病理学的要因は腫瘍の病期である。 大腸がんの臨床病理学的病期分類は.腸壁への浸潤の深さ.リンパ節転移の程度.遠隔転移の有無を統合することにより.腫瘍の生物学的挙動とその進行を反映します。 臨床病理学的病期分類の目的は.治療法選択の参考とし.予後を正確に推定することにあります。 一般的には Dukes 病期と国際的に認められている TNM 病期が用いられ.現在.大腸癌の予後を評価する上で最も近い基準とされている[1]（表 16-3-5）。
BPをはじめとする重要な臨床機関で正式に推奨されています。
結論として.大腸癌の予後に影響を与える要因は包括的である。 組織の種類や分化の程度は.腫瘍の増殖の仕方.増殖速度.リンパ節転移のしやすさなどの基本的な要因を含め.腫瘍の生物学的挙動に影響を与えるが.具体的には.患者にとって.次に.発症時の腫瘍の臨床病理学的ステージが予後の主な根拠となる。