直腸がんは.世界で最も多い消化器系の悪性腫瘍の一つであり.2010年の米国における推定発生数は39,670人で.消化器系腫瘍の中で3番目に多い数を占めています[1]。 直腸癌の治療パラダイムは.200年以上の発展を経て.初期の外科治療のみから.近年目覚ましいブレークスルーを遂げている術前新アジュバント療法を含む外科治療を基本とした今日の集学的・包括的治療パラダイムへと発展してきました。 中国では.低悪性度直腸がん（肛門縁から6cm未満の腫瘍）は直腸がん患者全体の約75％を占め.発症時にはすでに局所進行期に入っています。 従来の治療概念であるマイルズ手術は.このグループの「ゴールドスタンダード」ですが.永久的な肛門ストーマと泌尿器機能不全は患者に多くの困難をもたらし.QOLは著しく低下していました。 1990年代に導入されたネオアジュバント療法は.低悪性度直腸癌の患者さんに新たな希望をもたらしました。 今回は.低悪性度直腸癌に対するネオアジュバント療法の開発と現状について概説する。 ネオアジュバント療法の発展は.直腸全摘術（TME）の概念がまだ導入されておらず.術後の直腸癌の局所再発率が50％と高かった1980年代に.アジュバント放射線療法の概念が初めて適用されたことにさかのぼる[2]。 良い結果を得ることができました[3]。 しかし.その10年後.ある小さな臨床研究で.術前に放射線治療を初めて適用し.術後放射線治療と同等の効果を.毒性の少ない副作用で得たことが報告され.本当の意味でのネオアジュバント治療の概念が初めて紹介された[4]。 直腸癌に対して低線量・長期コースの術前放射線治療を受けた患者466人を登録した欧州EORTC試験では.術前放射線治療は直接手術を受けた患者に比べて局所再発率を有意に減少させたが.全予後を改善しなかったことが示された[5]。 多施設共同無作為化臨床試験CR07/C016では.術前放射線療法を5日間のショートコースで行った直腸癌患者において.術後放射線療法と比較して局所再発率の有意な低下と3年無病生存期間の延長が示されたが.全生存期間の有意な延長は認められなかった[6]。 オランダの最近の研究では.遠隔転移のない切除可能な直腸癌患者1861人をTMEのみの群と術前放射線治療短期コース＋TME切除群に無作為化し.周縁部陰性のIII期直腸癌患者において術前放射線治療が術後10年の局所再発率を約50％減らし.10年生存率を改善することを示した [7]． フランスの臨床試験FFCD 9203では.中等度進行直腸癌患者733名を術前放射線治療群と術後放射線治療群に無作為に分け.術前放射線治療群は病理学的完全寛解率が高く.局所再発率が低かったが.5年無病生存率.全生存率と肛門温存率は統計的に有意ではなかったと報告されている。 2004年のドイツの大規模研究で.術前複合放射線治療と術後放射線治療の臨床的有用性が比較され.術前新アジュバント放射線治療は5年生存率を改善しなかったが.局所再発を有意に減少させ.患者は放射線治療に対する毒性副作用が有意に少なかったことが示された[9]。 そのため.直腸がんのネオアジュバント治療は.術後放射線治療.術前放射線治療.術前複合放射線治療の3つの発展段階を経て.現在では複合放射線治療がネオアジュバント治療の選択肢として優先されるようになりました。 術前放射線療法は術後補助療法と比較して.次のような多くの利点があります。 1.術前の患者は体調が良く.耐性が高く.毒性反応が少ない 2.術前は腫瘍病巣の血液供給とリンパ管が損傷されていないため.腫瘍内の化学療法剤の局所濃度が高く.腫瘍細胞に対する殺傷効果がより高い 3.術前補助療法は腫瘍が小さく.腫瘍が大きいため.腫瘍の大きさが大きくなる 4.腫瘍病巣は小さく.腫瘍病巣が大きいため.腫瘍の大きさが大きい 5.腫瘍が大きいため.薬剤の濃度が高く.腫瘍の大きいため.腫瘍の大きい。 原発巣や臨床病期を縮小し.腫瘍によっては病理学的完全奏効（pCR）を得ることもできるため.低位直腸癌の根治切除率や肛門温存率を高めることができる。 5. 手術後.腫瘍は線維性瘢痕に包まれ.組織は比較的低酸素状態にあるため.放射線の感度が低下する。 第二に.手術後に小腸の一部が骨盤腔内に落ち込んで癒着固定されることがあり.手術後の放射線治療では放射線腸炎を起こしやすいこと.一方.小腸は手術前に骨盤腔内に入り込んでおらず可動性が良いため.放射線治療でダメージを受けにくいことが挙げられます。 したがって.ネオアジュバント放射線治療は.手術による組織の低酸素状態を回避し.腫瘍組織の放射線治療に対する感受性を向上させ.手術後に小腸が骨盤腔に癒着して放射線腸炎や腸瘻まで引き起こすことはない。 術前画像診断と外科切除標本の病理検査を通じて.腫瘍細胞の化学療法剤に対する感受性を決定することができ.手術後に化学療法剤の選択を誘導して個別治療を実現することができる。 中国の国情に合わせて打ち出された米国国立包括癌ネットワーク（NCCN.www.nccn.org）のガイドライン2010年版によると.ステージII（リンパ節転移陰性.腫瘍が腸管壁の筋層を貫通）およびステージIII（リンパ節転移陽性.遠隔転移なし）の患者の多くには.次のように明示されている。 II期（リンパ節転移陰性.腫瘍が腸壁の筋層を貫通している）およびIII期（リンパ節転移陽性.遠隔転移なし）の直腸がん患者のほとんどに.ネオアジュバント放射線療法またはネオアジュバント放射線療法が推奨されます。 しかし.ネオアジュバント化学療法単独は一般に推奨されない。 米国結腸・直腸外科学会（ASCRS）の治療ガイドラインでも.レベル1のエビデンスに基づき.ステージIIおよびIIIの直腸がんに対してネオアジュバント化学療法＋骨盤内放射線療法を推奨しています。 ネオアジュバント放射線治療 現在.ネオアジュバント放射線治療は.直腸周囲.仙骨前.内腸骨血管.リンパ節を含め.上は仙骨頭頂.下は肛門縁まで届くことが望ましく.次の2レジメンが主に用いられている。 (1) Long course放射線治療：1日の線量1.8～2Gy.5週間.合計45～50Gy.放射線治療後4～8週目に手術する。 と一部の欧州諸国。 (2) 短期放射線治療：1日5Gy.5日間.総線量25Gy.1週間後に手術.主にスウェーデン.オランダで行われている。 どちらの治療法にも利点と欠点があり.長期間の放射線治療では総線量が高くなりますが.分割線量は小さくなり.毒性副作用も少なくなります。 放射線治療の長期コース終了後4-8週間後に腫瘍の壊死と線維化が最も顕著となるため.腫瘍の縮小と病期の縮小が可能となり.一般的にこの時期が外科手術の良いタイミングとして推奨されています。 しかし.術前のネオアジュバント放射線療法に反応しない患者は.間違いなく手術が遅れ.腫瘍の進行が効果的に抑制されず.長期予後に影響する[10]。 総線量が少なく分割線量が大きい短線量放射線治療は.期間が短く患者のコンプライアンスが良好で.術後の局所再発を抑制できるが.腫瘍のダウングレードやダウンステージが困難で.根治切除や肛門温存率の向上にあまり役立たず.急性腰仙叢損傷.術後会陰創感染.遅延性腸閉塞など神経放射線損傷や外科的合併症を引き起こすリスクが高い[10-12]。 現時点では.上記プロトコルの優劣について明確な結論は出ておらず.ネオアジュバント放射線治療の感度を予測する正確な指標の探索が今後の研究のホットスポットとなることが予想される。 2.ネオアジュバント放射線治療 術前放射線治療単独では全身への腫瘍播種を抑制する意義がないため.この限界を補うために術前全身化学療法を併用する。 ネオアジュバント化学療法レジメンが登場し.従来のレジメンは5-Fu単剤が主流であったが.フォリン酸カルシウム（ロイコボリン.LV）.オキサリプラチン.イリノテカン（CPT-11）などの新世代化学療法剤の登場により.テトラヒドロ葉酸やプラチナ系薬剤と組み合わせた5-Fuベースの化学療法レジメンが臨床で多く使用されるようになってきた。 化学療法レジメン 第3世代の5-Fu製剤Xeloda（カペシタビン.ゼローダ）の登場により.直腸癌のネオアジュバント化学療法の選択肢が広がりました。 Xelodaは.フルオロピリミジンカルバメート系経口剤で.腫瘍組織細胞に正常細胞よりもはるかに多く存在するチミジンホスホリラーゼ（TP）という酵素によって腫瘍活性のある5-Fuに変換されるため.大腸がん組織中のXeloda濃度は隣接組織の5倍になり.化学療法薬の利用率を高めることができます。 また.放射線治療が腫瘍細胞のチミジンホスホリラーゼの発現を上昇させることが確認されている研究もあり.放射線治療とシロダの相乗効果も期待されています。 経口カペシタビンは.5-Fu点滴化学療法と同等の効果があり.点滴化学療法に伴う合併症を大幅に軽減すると考えられており.将来的には5-Fuに完全に取って代わるものと期待されています[13, 14]。 オキサリプラチンは.大腸がんの治療において.従来のカルボプラチンやシスプラチンよりも強い抗腫瘍活性を示し.放射線増感作用も有する白金系の新しい抗がん剤です。 直腸癌に対するネオアジュバント放射線治療でフルオロウラシル/ホルミルテトラヒドロフォレート（5-Fu/LV）またはカペシタビンと併用した場合の高い病理学的寛解率（pCR）を報告した研究がある[15-17]。 別の第I相臨床試験では.T3期の直腸癌患者に対するoxaliplatinとtopodermの併用療法は肛門温存率の向上と術後再発の抑制に有効であることが確認されたが［18］.topoderm単独では患者への効果はなかった［19］。 イリノテカンはcamptothecinの半合成誘導体で.トポイソメラーゼIに特異的に結合し.DNA二本鎖切断を引き起こす。 現在.従来薬との併用では効果が上がらず.毒性の副作用が出る可能性があるとされており［20］.転移性大腸がんの第一選択薬や5-Fu化学療法失敗時の第二選択薬として.強い放射線増感作用を持ちながら.使用されています。 ある研究では.イリノテカン＋5-Fuのネオアジュバント化学療法レジメンを用いて.22％のpCR率を達成し.最初に遠隔転移の抑制を示した [21]． また.血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤（ベバシズマブ）や上皮増殖因子受容体（EGFR）阻害剤（セツキシマブ）などの新規標的治療薬は.腫瘍の新生血管や転移を安定して阻害することが示され.米国食品医薬品局（FDA）から臨床使用の承認を取得しています。 ベバシズマブと5-Fuまたはカペシタビンの併用は満足なpCR率を達成することが示されており[22, 23].セツキシマブは野生型K-ras遺伝子を持つ直腸癌患者に有効であることが示されている[24-26]。 ネオアジュバント療法におけるこれらの薬剤の役割をさらに検証するために.より大規模な臨床試験が必要である。 術前のネオアジュバント放射線治療が肛門温存率を向上させ.術後の局所再発率を低下させることは多くの研究で示されているが.全生存率を改善できるかどうかはまだ議論のあるところである。 5年局所再発率はそれぞれ6％と13％であり.統計的な差があったが.5年生存率はそれぞれ76％と74％であり.有意差はなかった。 14の無作為化比較臨床試験のメタアナリシスでは.術前補助放射線療法は.がん関連死亡率.局所再発率を低下させ.5年生存率を改善することが示された [28] 。 しかし.いくつかの研究では.再発因子が低リスクのII期直腸癌患者にはネオアジュバント療法は有効でないと結論づけている [29] 。 米国のNSABP R-03研究では.術前新アジュバント放射線療法は術後アジュバント放射線療法と5年無病生存率の点で差があるだけで.5年生存率の延長.局所再発率の低下.括約筋温存の可能性の増加は認められなかった [30]． Weiserら[31]は.術前化学療法＋ロングコース放射線療法を行った肛門から6cmの低位直腸癌148例において.ネオアジュバント療法が括約筋温存率を有意に上昇させることを明らかにした。 一方.術前短期放射線治療は局所再発を抑制できるが.腫瘍の体積縮小.病期.肛門括約筋の温存という点では長期放射線治療と同様の結果を得ることはできなかった［9, 32］。 さらに.ネオアジュバント治療を受けた低悪性度直腸癌に対する腹腔鏡下切除術は.開腹手術と同等の全生存期間を達成できる[33, 34]。 V. 結論 ネオアジュバント療法は低悪性度直腸癌の治療戦略に新しい選択肢と希望を与えることは間違いなく.その結果は有望である。 局所進行性の直腸癌の患者さんには.一般的に術前のネオアジュバント放射線治療が有効ですが.中国の国情に鑑み.実際の臨床では.患者さんの体調.腫瘍部位.大きさ.術前のステージ.進行度.病理的特徴など様々な要素を考慮し.個別に治療計画を立てることが必要です。 一方.ネオアジュバント療法に関する基礎的・臨床的研究は継続的に行われており.重要な大規模無作為化比較試験として.EORTC（capecitabine単独とcapecitabineとoxaliplatinの併用の有効性の比較）.NSABP R-04（5-Fu.capecitabine.oxaliplatin単独または併用での効果の比較）. Stockholm III（短期コースの有効性に関する研究）があります。 これらの結果を受け.直腸がんのネオアジュバント治療におけるP21.P53遺伝子.アポトーシス経路関連タンパク質.EGFRなどの感受性を調べるため.さらなる研究が行われています。 上記の研究結果とその後の詳細な研究によって.直腸癌のネオアジュバント治療におけるホットで難しい問題に対する一連の回答が得られ.直腸癌の包括的治療の新しい章をリードすることが期待されるのです