カルマン症候群.別名嗅覚減退-性腺機能低下症候群。 疾病概要：カルマン症候群（KS）は.嗅覚の欠如または喪失を伴う性腺刺激ホルモン低下症である。 KSには家族性と散発性があり.X連鎖劣性遺伝.常染色体優性遺伝.常染色体劣性遺伝の3つがある。1856年.スペインの病理学者マエストレ・デ・サン・フアンが.世界で初めて嗅球欠損症と小睾丸が同一人物に存在することを報告。1944年にはアメリカの医学遺伝学者カルマンが嗅球欠損症と小睾丸が同一人物の脳内にあることを報告した。 アメリカの医学遺伝学者であるカルマンは.嗅覚脱失を伴う性腺機能低下症の3家族を調査し.すべての罹患者で嗅覚脱失と性腺機能低下症が不均衡な「共分離」の連鎖を示すことを発見し.遺伝性の疾患であることを突き止めた。 1950年代.スイスの解剖学者ド・モルシエは.性腺機能低下症の男性に嗅球と嗅球束が未発達または欠如している人がいることを報告した。 KSの疫学的特徴は不明であるが.発生率の概算は男子8000人に1人.女子5人に1人程度である。 病因・発症機序：KSの発症機序はよく分かっていない。 現在.嗅覚基質を起源とするGnRHニューロンが様々な理由で視床下部に正しく移動・局在できず.GnRHを合成・分泌する能力の全部または一部が失われ.視床下部-下垂体-性腺軸機能低下や思春期発育遅延に現れる思春期開始不全を起こすと考えられています。 KSの遺伝学的研究が深まるにつれ.KAL1遺伝子.線維芽細胞増殖因子受容体1遺伝子（FGFRI）.線維芽細胞増殖因子8遺伝子（FGF8）.運動促進タンパク質2遺伝子受容体（PROKR2）.運動促進タンパク質2遺伝子（PROK2）など.その機能がGnRHと関連しているであろう多くのKSの病因に関わる遺伝子が特定されています 神経細胞の移動.嗅球の発達.GnRH神経細胞の軸索の正中隆起への投射は密接に関連している。 しかし.これらの遺伝子と関連するカルマン・シンドローム症例は全体の30％に過ぎず.まだ同定されていないKSの発症に関連する遺伝子が他にもあることが示唆されています。 臨床症状：1.性腺機能低下症：ほとんどの男性患者は.上部より下部が大きい.宦官様体型.外性器の幼児状態.短い陰茎.小さな精巣または停留睾丸.思春期の二次性徴発達がない（髭.腋毛.陰毛成長.声変わりなし）…。 女性の場合.内性器.外性器が未発達で.乳房の発達がなく.腋毛や陰毛が生えず.思春期になっても月経がない。 2.嗅覚の欠如または低嗅覚：香りのある匂いを区別できない.完全な嗅覚の欠如を示す場合もあるが.低嗅覚のみを示す患者もいる。 3.関連する体細胞異常：KSはGnRH欠損症や嗅覚障害に加えて.唇裂・口蓋裂などの顔面正中線発達障害.短中手骨.腎臓の発達異常など様々な体細胞異常を伴うことがある。 神経学的には.感覚性難聴.ミラーリング運動（連合帯状運動）.眼球運動異常.小脳運動失調などが現れます。 現在までのところ.腎臓の発達異常と鏡像運動はX連鎖のKSでのみ見つかっています。 診断 現在.末梢血中 GnRH 濃度に関する臨床検査はない。 KSの診断は.1）18歳以上の男性（18歳というのは.14～18歳で思春期を迎えた場合を除く）.2）性腺機能低下症の臨床症状.3）LH.FSH.Tの低値（T＜100ng/dl）.4）甲状腺軸機能.副腎軸機能.などに基づいて行われる。 5）鞍部のMRIでは視床下部・下垂体の器質的異常は認められない.6）嗅球・嗅束のMRI：嗅球・嗅束の低形成または未発達.7）骨年齢は後期.8）GnRH興奮試験で遅延反応が認められる.9）染色体の核型は正常。 鑑別診断 1.特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 現在.嗅覚が正常で明確な臨床原因が見つからない性腺機能低下症は.一般に特発性低ゴナドトロピン性腺機能低下症（nIHH）と呼ばれる。 KSにおける低嗅覚は様々な程度で発現するため.KSとnIHHを明確に区別することは時に困難であり.特に性腺機能低下症の患者は嗅覚機能を慎重に評価しないことが多いためである。 GnRHおよびキスペプチン受容体をコードする遺伝子はnIHHと関連するが.GnRH神経内分泌細胞の移動とは関連しない（KS患者はGnRH神経内分泌細胞の移動に異常がある可能性）という遺伝的証拠があり.KSとnIHHは遺伝的背景と病態が異なる可能性が示唆されている。 2.体性思春期発育遅延 GnRHパルス発行装置の活性が遅延し.小児の思春期開始が通常より遅れるため.しばしば成長遅延の家族歴があり.臨床症状として性腺機能低下症を伴う低身長症が認められる。 多くの場合.18歳までに正常な思春期を迎え.正常な思春期過程を経て.最終的には正常な性成熟を遂げる。 一方.KSの患者さんでは.思春期の発症が正常ではありません。 治療：現在.KSを持つ男性の主な治療法は以下の通りです。 アンドロゲン：生殖能力を必要としない患者の場合.アンドロゲン療法は.男性の第二次性徴の発達を促進し.正常な性機能.体脂肪組成.骨密度を維持し.通常の気分と認知を維持するために14歳以降に与えられることができますが.アンドロゲン療法は生殖能力を回復させることはできません。 アンドロゲン使用中は.早期の骨端閉鎖を避けるため.骨年齢をモニターすることが重要です。これは.成人期の患者の生涯身長に影響を与える可能性があります。アンドロゲン治療の6ヶ月後.観察のため薬剤を中止し.視床下部-下垂体-性腺軸の機能を再評価することが重要です。 片側の精巣容積が4ml以上と有意に増加し.内因性テストステロンのレベルが有意に増加すれば.経過観察のため薬剤を中止し続けなければなりません。性腺機能回復の検討も行います。 元に戻る可能性があること。 2.ゴナドトロピン：ゴナドトロピン治療は生殖能力を回復する可能性があり.HCG 2,000-5,000 Uを週2回筋肉内注射で投与する。 投与量は.テストステロン値と精巣の成長に応じて調整し.テストステロン値が正常成人男性の中央値に達した時点で.HMG/FSH 75-150 Uを週2-3回筋肉内注射で追加します。 精子が作られるまでの期間の中央値は7ヶ月という研究結果が出ています。 女性化乳房は.HCG治療でよく見られる副作用です。 エストロゲンの過剰産生を避けるため.血清テストステロンを正常下限に維持するようにHCGの投与量を調整すれば.女性化乳房は回避できる。 GnRHパルス療法：下垂体前葉が正常に機能している場合.GnRHパルス療法が考えられます。携帯型注入ポンプを用いて.GnRHを1.5時間～2時間ごとにパルス状に皮下注入することにより.GnRHの生理的分泌パターンを再現し.下垂体前葉での性腺刺激ホルモン合成・放出を促進し.精巣の成長・発達.テストステロンの分泌.精子の生産が促進されるようにします。 GnRHパルスを12ヶ月間投与した患者さんの精子生産率は77％と高いことが報告されています。