概要
早漏（PE）は.男性の性機能障害の中で最も多い疾患です。 あらゆる年齢の男性が罹患し.男性とそのパートナーのQOLに深刻な影響を与える可能性があります。 現在.英国では認可された医薬品製剤がないため.このテーマの医薬品は適応外で使用されています。 PE の治療には行動療法が用いられてきましたが.この治療法は効果が持続しません。 外用療法としては.セバンス・セキュリティー（SS）クリーム.リグノカイン・スプレー.リドカイン・プロパラカイン・クリーム.リドカイン・プロパラカイン・スプレー（TEMPE）など多くの方法が用いられている。
最近.選択的5-HT再取り込み阻害薬（SSRI）のPE治療への使用が増加しているのは.局所麻酔薬に射精遅延という共通の副作用があるためです。 現在使用されているSSRIは.性行為以外の副作用があり.半減期が長いため.短時間で効く早漏治療薬の開発が注目されています。 いくつかのグループが.PEにおけるダポキセチンの有効性をしばらく前から評価しており.これまでのところ.結果はかなり肯定的なようです。
はじめに
早漏（PE：Premature ejaculation）は.男性に最も多く見られる性機能障害です。 性的な意識とライフスタイルに関する全国調査によると.過去1年間に1ヶ月間持続した早漏の有病率は11.7％.6ヶ月間持続したPEの有病率は2.9％であることがわかりました。 勃起不全（ED）とは異なり.PEはあらゆる年齢の男性に等しく発症し.EDと同様に患者とそのパートナーのQOLに深刻な影響を与える可能性があります。
生涯続く場合もあれば.性的成熟の開始をきっかけに一時的に起こる場合もあり.また.泌尿器系疾患や精神疾患などに続発する早漏の前には正常な場合もあります。 また.射精潜時が正常であるにもかかわらず.本人が早すぎると感じる早漏様射精障害や.特定の状況下で発生する自然変異型PEを含む.他の形態のPEが存在する可能性が示唆されています。
PE の診断は流動的ですが.推奨される PE の定義は.挿入中または挿入直後.最小限の性的刺激後.患者が射精を望む前に.患者が自発的にコントロールできない状態で.持続的または頻繁に陰茎が射精し.重度の苦痛または対人関係上の困難をもたらすことです。 単一の物質の直接的な作用に起因するものではない（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, DSM-Ⅳ-TR）とされています。
国際性機能学会（ISSM）では.PEを男性の性機能障害と定義しています。 射精は常に.あるいはほとんど常に陰茎膣挿入後1分以内に起こる。完全に.あるいはほとんど完全に膣に入った後.射精を遅らせることができない。そして.痛み.煩わしさ.欲求不満.および/または性的親密さの回避などの個人への悪影響がある。
IELTは.ペニスを膣に挿入してから膣内射精が開始されるまでの時間と定義されます。
最近まで.PEの治療は主に行動療法によるものでした。 例えば.1970年にマスターズとジョンソンが初めて発表した「スクイーズ法」や.1956年にセマンズが発表した「ストップ・スタート法」などが挙げられる。 stopCstart法」は.1956年にSemansによって発表された。 この疾患は一般的なものですが.その原因についてはほとんど研究されておらず.身体的および心理的なものがあると思われます。
ペニスの過敏性.射精反射の過剰興奮.性的興奮の亢進.基礎にある内分泌疾患.遺伝的素因.5-HT受容体の機能不全などが生理学的誘因として示唆されている。 心理学的に関連する危険因子としては.不安.社会恐怖症.対人関係上の問題.性交渉の頻度が少ない.性体験が少ないなどがあります。
現在.英国ではPEの治療薬として認可されている医薬品はないため.すべての医薬品は認可された適応症以外で使用されています。 早漏の患者さんには.行動療法.外用療法.全身的な薬物療法など.いくつかの実行可能な治療法があります。
1.行動療法
行動療法には.「ムーブ・ストップ・テクニック」や「スクイーズ・テクニック」などがあります。 これらは.患者さんとパートナーの協力と.訓練を受けたセックスセラピストの指導が必要です。 ムーブストップテクニック」は.射精前にその閾値まで刺激を与え.興奮が収まったら一旦止めて.再び刺激を与え始めるというものです。 これを3回繰り返す。 各「停止」までの時間を徐々に長くしていく。
スクイーズ法」は.患者さんのパートナー（または患者さん自身）が陰茎の頭を指で圧迫して.勃起と射精をコントロールするものです。 しかし.残念ながら.これらの方法を用いても.ほとんどの患者さんが持続的な改善を実感することはできません。
2.薬物療法
外用薬
速い男」はペニスが過敏であるという説は.局所減感剤などの外用剤を使用する論理的根拠となる。 射精を遅らせるための局所麻酔療法の使用は.1943年にSchapiroによって初めて報告された。 外用剤は必要な量を投与でき.全身への副作用も最小限に抑えられると思われるのが魅力でした。 非常に有効であることが報告されていますが.この分野の研究は一般に少なく.局所的な副作用がしばしば見られます。
SSクリーム（セベランスシークレットクリーム）
SSクリームは.高麗人参.ガマズミ.桂皮を含む9種類の伝統的な薬物を混合したものです。 これらの薬の中には.局所麻酔作用や血管拡張作用を持つものがあります。 SSクリームの無作為化二重盲検プラセボ対照試験において.SSクリームを使用したグループの平均IELTは.治療前の1.37分から治療後10.92分に増加しました。 SSクリームは韓国でのみ使用されており.その効果を評価するすべての試験は同国で行われ.同じグループによって研究されています。
SSクリームは性交開始の1時間前に塗布し.性交の直前に洗い流す必要があるが.その匂いと色が嫌だと訴える患者もいた。 その後.SSクリームの主成分である加水分解ガルバナム.ガマズミの2種類と増強剤を配合し.SSクリームの匂いや色をなくした改良型SSクリームが作られた。 SSクリームは欧米では使用が認められていない。
リグノカインスプレー
スタッド100やプレムジャクトとして市販されているこのスプレーは.長年にわたり販売されており.処方箋なしで直接店頭で購入することができます。 このスプレーの有効成分は.局所麻酔薬のリグノカイン（9.6 %）です。 理論的には.このスプレーは他の局所麻酔剤と同様の働きをするはずですが.その有効性を裏付ける臨床試験のデータが不足しています。
リドカイン・プリロカインクリーム
局所麻酔薬低共晶混合物（EMLA）であるエネルは.リドカイン2.5％とプロパラカイン2.5％を配合した外用麻酔クリームで.外用に使用するものです。 早漏患者に対する外用薬の使用試験はほとんど行われていない。 42名の男性を対象とした試験では.29名のみが試験を完了し.この外用クリームを2ヶ月間使用した後.膣内射精の潜伏時間が1.49分から8.45分へと増加したそうです。 しかし.今回の調査では.性器感覚の鈍化が男女ともに報告されています。
リドカイン・プリロカイン・スプレー
PE治療用外用低共沸混合液（TEMPE）は.リドカインとプロパラカインを投与用エアロゾル伝送方式で配合した製剤である。 1回の噴霧でリドカイン7.5mg.プロパラカイン2.5mgを投与します。 このスプレーは即効性があり.小規模な試験で効果があるようです。 角化した上皮組織には浸透しないので.亀頭だけに麻酔がかかりますが.使用することで感覚が鈍くなることもあるようです。 56名の患者を対象とした第II相試験において.Tempeはプラセボに比べIELTを2.4倍延長させた。 300人の患者さんを対象とした別の大規模な多施設共同第III相試験において.テンペはIELTを0.6分から3.8分に延長し.患者さんとそのパートナーからの忍容性も高く.このスプレーで治療を受けた患者さんの66％が「良好」「非常に良好」と評価しています。 非常に良い」。 本製品で女性パートナーから感覚が鈍くなったという報告はありませんでしたが.ごく一部の女性パートナーから性交時の灼熱感が報告されています。
ジクロニン／アルプロスタジル
Dyclonineは.歯科業界で一般的に使用されている局所麻酔薬です。 血管拡張剤「プロスティル」と併用し.陰茎の末端の尿道付近で使用するPEを治療します。 準備段階の試験で良好な効果があるとされたが.データは限られている。 この組み合わせについて結論を出すには.さらなる研究が必要です。
全身療法
トラマドール（Tramadol）
経口オピオイド鎮痛薬であるトラマドールは.PEの治療に使用されている。トラマドールは.2つの作用機序を持つ中枢性鎮痛薬である。 μオピオイド受容体に作用するが.ノルエピネフリンと5-HTの再取り込みも阻害する。 早漏に対する作用機序はよくわかっていませんが.μ-オピオイド受容体への作用が関係していると考えられ.感受性を低下させ.5-HTの再取り込みを阻害することで射精を遅らせるのではないかと考えられています。
60名の男性を対象としたトラマドール25mgとプラセボの単盲検クロスオーバー試験では.トラマドールがIELTを1.17分から7.37分延長することが示されました。 トラマドールは.患者さんの射精のコントロールを高め.また性体験の満足度を向上させました。
さらに.64人の男性を対象にトラマドール50mgとプラセボを比較した研究では.トラマドールはIELTを19秒から4分以上延長することが示されました。 これらの研究結果は心強いものですが.確かなことはさらなる研究が必要です。
クロルプロマジン（クロミプラミン）
クロミプラミンは.ノルエピネフリンと5-HTの再取り込みを阻害する三環系抗うつ薬である。 強迫性精神病の治療によく使用されます。 連続投与およびオンデマンド投与を用いた研究では.IELTの有意な延長が確認されています。 PE の全身治療を評価したレトロスペクティブな解析では.クロルプロマジンは PE の治療に有効であり.特に継続的に投与した場合に有効であるとされています。 また.選択的5-HT再取り込み阻害剤（SSRI）と同等の効果があることが示されました。 クロルプロマジンを必要に応じて使用することで.IELTを4倍延長することが示されていますが.副作用の発生率も高くなります。
セロトニン作動性抗うつ薬
SSRIは射精を遅らせるために使用されており.IELTを数分延長することができます。 うつ病の治療に使われることが多いのですが.よくある副作用として射精遅延が指摘されています。 副作用には.口渇.眠気.吐き気.性欲減退.勃起不全などがあります。現在.PE治療に使用されているSSRIは.Fluoxetine（Prozac）.Paroxetine（Percocet）.Sertraline（Zoloft）.Citalopram（Cipro）の4種類が一般的です。
射精に影響を与える5-HT受容体のサブタイプとして.少なくとも5-HT1a.5-HT1b.5-HT2cの3種類が確認されており.5-HT1a受容体の活性化は射精促進効果を.5-HT1bと5-HT2cの活性化は射精遅延効果を有するとされています。 シナプス後部の5-HT受容体を過剰に刺激しないように.5-HTは5-HT輸送中にいつでもシナプス後部のニューロンからシナプス前部のニューロンへ移動されます。
5-HTはシナプス前細胞からシナプスに放出され.5-HT1b受容体を活性化させる。 SSRIなどの5-HT輸送機構はシナプスでの5-HTを増加させ.これが5-HT1aおよび5-HT1b受容体を活性化してシナプスの隙間での5-HTの放出を抑制することになる。 その結果.すべてのシナプス後5-HT受容体に持続的なマイルドな刺激を与えることができるのです。
SSRIを数日間投与すると.受容体が鈍感になるため.5-HTの放出抑制が減少します。 最終的にはより多くの5-HTがシナプスに放出される。5-HT2c受容体の活性化は射精閾値を調節し.射精を遅らせるが.その程度はSSRIの種類.用量.使用頻度.遺伝的に決まる射精閾値など様々な要因によって決まる。
パロキセチン.セルトラリン.フルオキセチンはすべて PE の治療薬として評価されており.パロキセチンが最も有効で.セルトラリン.フルオキセチンがそれに続いています。 その他.無関係な副作用として.これら全ての薬剤を見た場合.不眠.疲労.吐き気.便秘.食欲不振などがあります。
症状としては.めまい.吐き気.嘔吐.疲労.頭痛.運動失調.眠気.不安.焦燥感.不眠などがあります。 症状は中止後24-72時間で始まり.1週間以上持続することもあります。 一般的には.SSRIの半減期が短いため.急に中止せず.数週間かけて漸減することが推奨されています。
Waldingerらは.クロミプラミン25mgまたはパロキセチン20mgの使用は.有意に有効であるものの.一方で.この方法ではIELTの有意な延長を示さなかったと評価した。 モダリティはIELTを有意に延長させた。
Abdel-Hamidらは.SSRIの効果を評価した結果.パロキセチンはpause-and-squeeze法よりも優れているが.IELT中央値はわずかに上昇するだけで.pause-and-squeeze治療前.治療後それぞれ3分.4分で.治療前1分からわずかに延長した。
PEに対するオンデマンド治療や従来のSSRIのような薬物療法は.5-HT1a受容体拮抗薬など.5-HTの急速な放出を促す治療と併用すると成功することが確認されています。 5-HT1a受容体拮抗薬と感受性SSRIの併用は.射精遅延効果が臨床的に示されていますが.単独での射精遅延効果には乏しいとされています。 これは非常に有望ですが.結論を出すには.この組み合わせについてさらに研究を進める必要があります。
SSRI は PE の治療にも有用ですが.慎重に使用する必要があります。 この種の薬剤の使用に伴う自殺念慮のリスクについて.患者に説明する必要があります。 患者は.「適応外」の治療を受けていること.自殺のリスクが少しでもあることを認識できるように.フォローアップと文書化が必要である。
PE治療に有効な薬剤の必要性から.この特定用途のダポキセチンの研究が進んでいます。
ダポキセチン
ダポキセチン（プリリジー）は.他のSSRIと同様に.5-HT再取り込み輸送を阻害することにより効果を発揮する新しいクラスのSSRIです。 薬理試験により.本剤は強力なトランスポーター阻害剤であることが証明されている。 ダポキセチンは短時間作用型のSSRIであるため.PEに対する「オンデマンド」治療としてより適している可能性があります。 ダポキセチンを評価する無作為化プラセボ対照試験がいくつか行われています。
30 mg及び60 mgの投与では.投与後1.01時間及び1.27時間に血漿中濃度のピークが観察され.半減期1.3～1.4時間と速やかに消失し.ごく微量に蓄積されたようです。 他のSSRIは半減期が1〜4日であり.長期間の使用により顕著な蓄積を示す。
ダポキセチンは治療前およびプラセボと比較してIELTを有意に改善する。いくつかの研究では.治療前および性交30～60分前にダポキセチン30mgおよび60mgを服用した場合のIELTは.プラセボ群に対してそれぞれ1.66.3.03.3.15分であった。 性交3～4時間前のIELTは.プラセボ.ダポキセチン30mg.60mgで.それぞれ1.79分.3.06分.3.97分でした。
ダポキセチンはプラセボと比較してIELTを有意に増加させただけでなく.初回投与が性交の1〜3時間前に行われた場合にも有効であった。 この試験のデータをさらに分析したところ.本薬を服用した男性は.IELTの延長.射精のコントロールに優れ.ダポキセチン試験のアームになる可能性が高いことがわかりました。ダポキセチン60mgを9週間以上使用した第III相プラセボ対照試験では.患者報告アウトカムに著しい改善が認められました。
最近行われた 22 カ国の第 III 相臨床試験において.ダポキセチン 30mg および 60mg とプラセボを比較した結果.ダポキセチンは IELT を有意に延長させることが示されました。 24週後の試験終了時.IELTは投与前の0.9分から.プラセボ投与群.ダポキセチン30mg投与群.60mg投与群でそれぞれ1.9分.3.1分.3.5分と増加しました。
すべての患者さんが.プラセボと比較して有意に改善されたと報告しています。 ダポキセチンは.現在.英国では男性の PE の治療薬として承認されていませんが.他のいくつかの欧州諸国では承認されています。 しかし.有効性と忍容性についてはエビデンスがあるように思われます。
PDE-5 阻害剤
PEを持つ男性の多くはEDも持っていますが.EDがPE進行中の不安と関係があるのか.性行為前に射精してしまい勃起がうまくいかないのか.わかっていません。 しかし.PDE-5阻害剤で患者が勃起を延長できることを考えると.このクラスの薬剤がPE治療に有効であるという仮説が浮上します。 クロルプロマジン.セルトラリン.パロキセチン.シルデナフィル.ポーズ-スクイーズ法を比較した研究では.シルデナフィル服用男性群のIELTが15倍となり.他の治療法に比べて3～4倍増加し.シルデナフィルは患者にとって最も満足度が高いことも明らかになりました。
さらに.勃起不全ではないPE患者を対象に.シルデナフィル.パロキセチン.スクイーズ法を比較した試験でも.シルデナフィルが他の2群より有効であることが示された。 しかし.残念なことに.さらなる研究により.シルデナフィル投与群ではIELTが有意に増加しないことが判明しました。
しかし.最近行われたバルデナフィルを用いた小規模の無作為化前向きクロスオーバー研究では.長期的なPEを有する男性において.プラセボまたはセルトラリンと比較して.バルデナフィルによりIELTが有意に増加し.他の患者報告アウトカムも改善されたことが示された。 2件の小規模試験では.パロキセチンとシルデナフィルの併用により.パロキセチン単独の場合よりもIELTが有意に改善されましたが.残念ながら併用療法では副作用の発現率が高くなりました。 PDE-5阻害剤を用いた研究のさらなる拡大が必要であることは明らかです。
3.実験的治療プロトコール
WiseとWatsonは.陰茎アレルギー仮説に基づく新しい装置を発明し.減感作によってIELTを大幅に延長させたのである。 1日30分.6週間循環させます。 摩耗したら.射精をほとんどコントロールできなくなるまで.少なくとも週に3回.一人で.あるいは性的パートナーと一緒に.5分間自慰行為をする必要があり.これを2-3回繰り返し.最終的には自慰行為によって射精をコントロールすることになる。 この装置は.もはや経済的に余裕のある患者さんだけが使えるものではなく.再び.より多くの男性患者さんが治療のためにクリニックに足を運ぶ手段のひとつになるかもしれません。
背側神経叢神経切断術またはヒアルロン酸ゲル亀頭注入術。 術後にIELTが有意に増加するという良好な結果が報告されたものの.背側神経叢切除術または背側神経切除術＋ヒアルロン酸ゲル亀頭注射を受けた両群とも.陰茎のしびれ.異常感覚.痛みなどの重大な副作用がありました。 ヒアルロン酸の亀頭注射のみを行った1グループからは.副作用がなかったと報告されています。 背側神経切断はあまり行われていない。 しかし.ヒアルロン酸亀頭注射の持ちが良いという研究データが5年分出ており.PEの治療に長期的な有効性があることが分かっています。
パルス高周波神経変調は.PE の治療のために陰茎背側神経叢の脱感作に使用されています。 このパイロット研究の予備的な結果では.この方法による治療後.患者は治療前と比較してIELTが有意に増加し.痛み.ペニスの知覚過敏.EDなどの問題は報告されていないことが示唆された。
4.まとめ
PEは一般的な疾患で.あらゆる年齢の男性に発生します。 男性やその性的パートナーのQOLに大きな影響を与えるため.重要な性的問題になっています。 英国では現在.PEの治療薬として認可されているものはありません。PEの治療には.局所麻酔薬.オピオイド鎮痛薬であるトラマドール.SRI.PDE-5阻害剤など.多くの薬剤が使用されています。 短時間作用型SSRIであるダポキセチンは.特にPEの治療に使用されており.これまでのところ.非常に有望な結果が得られているようです。