膵臓がん（PC）は.消化器系によく見られる悪性度の高い腫瘍で.5年生存率はわずか3％.生存期間の中央値は6カ月未満です[1]。 ヨーロッパでは主要な致死性疾患の一つとなっています[2]。 膵臓がんの外科的全切除率や5年生存率は.過去20年間大きな変化はありません[3]。 そのため.早期診断と包括的な治療が.膵臓がんの治療成績向上のカギを握るようになりました。 前がん病変は.悪性腫瘍の発生の初期段階であり.治療を施して悪性化を阻止するのに最適な時期である。 膵臓がんの前がん病変には.膵臓上皮内新形成.慢性膵炎.乳管内乳頭粘液性腫瘍.粘液性嚢胞腫瘍などがあります。 最近の疫学調査や病理組織学的研究の進歩により.上記の病変に関する新しい考え方がいくつか出てきている。 本稿では.膵臓癌の前癌病変の認識と管理方法について簡単に解説します。 膵臓上皮内新生物（Pan IN）は.膵臓の小管状上皮細胞の異型増殖からin situ癌に至る前癌病変の連続した進化過程として.近年導入された新しい用語である。 2000年.Hrubanら[4]は.正常膵管.あらゆるレベルのPan IN.膵臓癌の遺伝子変化を調べ.正常膵管上皮から上皮内新生物を経て膵臓癌へと進行する際に関わるさまざまな遺伝子変化について述べ.膵臓癌の組織的変化と分子遺伝子の変化を結びつけました。 この研究は.膵臓がんの組織学的変化と分子遺伝学的変化を関連付けるものです。 膵臓上皮内新生物は3つのグレードに分類され.グレード1はA.Bの2つに細分化されます。 pan IN-1B上皮病変は.pan IN-lAよりも乳頭状.小乳頭状.あるいは本質的に偽層状に見える。pan IN-2上皮病変は.ほとんどが乳頭状で.異常核変化を伴う。 Pan IN-3上皮病変は通常.乳頭状または微小乳頭状で.核極性の喪失.ジストロフィック・カップ細胞.時には異常核分裂を伴うことがあります。 これらの細胞の形態は癌腫に似ているが.基底膜への浸潤はない[5]。 いくつかの研究により.Pan INが膵臓癌の進行における重要なステージであることが確認されています。 組織におけるPan INの発現率は.正常膵臓から慢性膵炎.膵管腺癌へと増加し.特に高グレードのPan INは.膵管腺癌と慢性膵炎組織でのみ認められる[6]。 Swartzら[7]は.浸潤癌が一定の割合でムチン24を発現し.Pan INのグレードが高くなるとムチン24の発現が増加することを見いだしている。 最近の研究では.COX-2とp53の発現は.低悪性度Pan IN組織や正常膵臓組織よりも高悪性度Pan IN組織や膵臓癌組織で有意に強く.両者の間に統計的な差があることが示されている[8-10]。 Pan INから膵臓がんへの進行に伴う形態変化は.ジメチルベンズアントラセン（DMBA）を用いたラット膵臓がんモデルで動的に観察されている[11]。 Pan INは膵臓上皮組織の形態変化であり.腫瘤形成期ではなく.腹痛.黄疸.衰弱などの特異な臨床症状がないため.早期診断に大きな困難が伴います。 現在までに.Pan INの細胞株を分離・樹立した者はおらず.Pan INの細胞特性に関するこれまでに得られた知見は.主にPan INと膵臓がんの混合組織の解析に基づいているため.医療関係者はPan INの生物学的特性について体系的かつ包括的に理解していないのが現状である。 膵臓上皮内新生物の同定と診断は.膵臓がんの早期診断と予後を改善するための鍵の一つとなっています。 遺伝子生化学的解析ツールのさらなる発展により.Pan INは将来.膵臓癌の発生を早期に阻止する理想的なターゲットになると確信することができます。 1.慢性膵炎 慢性膵炎（CP）は.膵臓癌の病因の一つとして認識されています。 慢性膵炎と膵臓がんの密接な関連性は.いくつかの疫学調査やエビデンスに基づく医学文献で裏付けられています。 6カ国でCPと診断された2000人以上の患者を2年間にわたり合同調査した結果.CP患者におけるPC発症の相対リスクは16倍であることが示された[12]。 別の大規模な疫学調査では.膵臓がんの発生は慢性膵炎の経過と正の相関があり.慢性膵炎患者の2％と4％が.それぞれ10年と20年の追跡調査の後に膵臓がんを発症していることがわかった[13]。 現在.再発性の慢性炎症は.長期間の刺激によって膵臓の正常な生体防御壁を徐々に破壊・損傷し.膵臓がんを誘発すると考えられています。 膵臓がんの多発年齢は.慢性膵炎の発症年齢より10〜20年遅く.炎症性発がんのタイミングと一致する。 慢性膵炎も膵癌も膵頭部に発生しやすく.膵頭部腫瘤型膵炎の患者さんの病理標本には巣状癌がしばしば認められます。 近年.CPの約40％にK-ras遺伝子のコドン12変異.CPの約30％にp16.BRCA1.PRSS1.CFTR.CPの約20％にp53などの遺伝子変異プロファイルがあることが明らかになり.CPとPCの密接な遺伝子関係が示唆されています[14-15 ]. 腫瘤性慢性膵炎と膵頭癌は臨床的に鑑別が困難な場合があります。 どちらも通常.閉塞性黄疸と膵頭部の腫瘤が初発症状として現れます。 腫瘤性慢性膵炎の黄疸や腹痛は軽度で.変動的.間欠的であることが主な特徴ですが.膵頭部がんの黄疸や腹痛は進行性に悪化することが多いのが特徴です。 両者の鑑別には.病歴がある程度参考になる。 腫瘍マーカーであるCA19-9.CA242.CEAは鑑別診断の参考となる。 CA19-9の膵癌診断に対する特異度は90％と報告されているが.腫瘤型慢性膵炎のCA19-9は通常100U/dl未満である[13]。 また.CTでは膵石化や膵管拡張.膵石など慢性膵炎の典型的な変化を.膵頭癌では膵頭腫瘤や膵管拡張.膵萎縮などを検出することができます。ERCPでは膵胆管の位置や閉塞性.狭窄や拡張.結石などの有無を明確に把握し.膵管壁の細胞をブラッシングし膵液採取して細胞診やKラス変異遺伝子検出が可能です。 また.膵管・胆管ステントを留置し.内部ドレナージを行うことも可能です。 ほとんどの慢性膵炎の初期段階では.標準化された保存的な内科治療が不可欠です。 早期治療により臨床症状が緩和されるだけでなく.病気の自然経過を遅らせる効果も大きいのです。 しかし.慢性膵炎は時間の経過とともに膵臓がんに進行することがあり.臨床現場では腫瘤型の慢性膵炎と膵臓がんを区別することが難しく.患者さんと臨床医を混乱させることがしばしばあります。 術前に慢性膵炎と明確に診断された患者に対しては.黄疸や腹痛などの臨床症状を解消するために.胆道-腸管吻合術や膵管-十字吻合術は実施可能であると考えています。 近年.内視鏡技術とそれに対応する器具の絶え間ない改良により.頸部腹部周辺に腫瘤を有する慢性膵炎に対して内視鏡的膵胆管抽出術と膵管内ドレナージ.胆管ステント留置が可能となり.開腹手術に代わって開腹手術に伴う大きなリスクを効果的に軽減させることに成功しました。 膵頭癌の疑いが強い人や除外できない人には.膵頭癌の危険性が大きいため.膵頭十二指腸切除を含む腫瘤の根治切除を積極的に行い.膵癌患者を見逃して治療のベストタイミングを逃さないようにしなければなりません。 膵管内乳頭状粘液性新生物（IPMN）は.WHOにより.乳頭を伴うか伴わない背の高い円柱状の粘液に富む上皮細胞を有し.主膵管および/または主要側膵管を含み.粘液性腺腫に特有の入れ子の間質を持たない管内の粘液生成性腫瘍と定義されている [16] 。 膵臓腫瘍の-7.5％.膵臓の嚢胞性腫瘍の21％-33％である[17]。 IPMNの生物学的挙動は多様であり.管内腫瘍の発生部位により.主膵管型.分枝膵管型.混合型に分類されます。 上皮異型の程度により.乳管内乳頭粘液性腺腫.接合型乳頭粘液性腺腫.乳管内乳頭粘液性癌に分類される。 近年.日本では乳管内粘液癌を非浸潤癌.微浸潤癌.浸潤癌に分類し.非浸潤癌は微浸潤癌と同じ長期生存率であるが.浸潤癌はリンパ節転移や遠隔転移が出現すると予後不良で進行膵管腺癌と類似することが明らかにされた[18-20]。 IPMTは.大腸ポリープの発がん（過形成-腺腫-がん）と同様の方法で悪性腫瘍に進行することが現在ではよく知られている[21-22]。 IPMTは.以下の特徴を有する場合.しばしば悪性腫瘍を示唆する： ①黄疸：浸潤性IPMN患者に多く.黄疸の原因は.ゼラチン状の粘液が12腸管腹部をふさぐ.総胆管や壁結節を含む悪性のIPMNである可能性もある。 黄疸は総胆管と十二指腸頸管が原因である可能性があります。 (ii) 主膵管型および混合型IPMN：川本ら［23］は.主膵管型および混合型IPMNでは浸潤性IPMNがそれぞれ40％および60％を占め.分枝膵管型IPMNでは9％に過ぎなかったと報告した。 (iii) 主膵管径：主膵管型IPMNと混合型IPMNのいずれにおいても.主膵管の有意な拡張は悪性または浸潤性IPMNと強く関連しています。 しかし.良性と悪性を区別するための主膵管径の決定的なカットオフ値は存在しない。 病変の大きさ：いくつかの研究では，最大径2.8cm以上の嚢胞性腫瘤はしばしば悪性の可能性を示唆すると報告されている[24]。 腫瘍の部位：膵頭部や膵左部膜に発生したIPMNは通常悪性または浸潤性を示唆し.膵体尾部に発生したものは通常良性を示唆する [25]． (vi) 壁結節や乳管内乳頭.拡張した十二指腸乳頭.軟部組織塊の存在は.悪性または浸潤性IPMNを示唆する。 IPMNの予後は様々であると報告されている。 良性IPMNの外科的切除後の5年生存率は77％から100％と報告されているが.乳管内粘液性がんの5年生存率は24％から60％と報告されており.日本の学者は悪性IPMNを浸潤がんと非浸潤がんに細分化できないことと関係があると見ている現象である[18]。 IPMNの治療については議論があり.直径3cm未満で.付着結節や乳頭がなく.症状のない分枝膵管IPMNについては.観察および経過観察が可能であるとする文献もある [26]。 一部の学者はこの概念に疑問を呈しており.IPMNは悪性の可能性があるため.長期間の経過観察は患者の経済的・心理的負担を増大させ.術前に分岐型IPMNと診断された患者のほぼ全員が.術後の病理検査で混合型IPMNと確認されており.したがってIPMN患者全員に対する外科的治療を提唱している [27]． 手術の絶対的禁忌がなく.寿命が長く.長期経過観察の遵守が困難な患者さんには.原則として積極的に外科的治療を行うべきであると考えています。 悪性腫瘍の疑いが強い患者さんでは.完全根治切除を達成するために.腫瘍の浸潤部位.乳管外または膵外への浸潤の可能性.患者さんの年齢.提案する外科的切除およびクリアランスの範囲を術前に十分評価する必要があります。 粘液性嚢胞新生物（MCN）は.粘液を産生する上皮細胞によって形成される嚢胞性の膵臓腫瘍で.粘液性嚢胞腺腫.接合型粘液性嚢胞腺腫および粘液性嚢胞腺癌に分類されます。 中年女性に多く.膵体尾部に発生し.膵腫瘍の1％.膵嚢胞性病変の10～45％を占める[28]。 粘液性嚢胞腺腫は潜在的に悪性化する傾向があり.海外文献では悪性化率17.5％と報告されている[29]。 嚢胞腺腫と嚢胞性腺腫の区別は.以下の観点から行うことができる： ①年齢：嚢胞性腺腫は嚢胞腺腫より発症年齢が高く.平均5.5年先だが.浸潤性嚢胞性腺腫は非浸潤性嚢胞性腺腫より11年遅い [29] ③年齢：嚢胞性腺腫と浸潤性腺腫の区別がつかない。 (ii) 黄疸：黄疸の発生率は.嚢胞性腺腫で28％.嚢胞性腺癌で6％と.嚢胞性腺腫よりも有意に高かった。 (iii) 腫瘍マーカー：血液および嚢胞液中のCEAおよびCA19-9値の上昇は.嚢胞腺腫癌または嚢胞性腺癌の診断を示唆する。 画像診断：B超音波検査やCT検査で.嚢胞壁の厚さの変化.乳頭の突出.周囲との癒着.リンパ節腫脹などの徴候を認めた場合.悪性腫瘍の可能性が高いと判断する。 (5）腫瘤の直径：腫瘤が6cmを超える場合は.悪性腫瘍が強く疑われます。 (6) 術中凍結：良性腫瘍と悪性腫瘍の判定は.主に術中の多点凍結切片検査による。 Warshawら[30]は.膵臓の嚢胞性腫瘍は同一被膜内に嚢胞腺腫.嚢胞腺癌.嚢胞腺腫悪性腫瘍の病理所見が見られるので.生検は多点で複数回行い.診断率の向上につながることを報告した。 非浸潤性MCNの5年生存率は100％であるのに対し.粘液性嚢胞腺癌の5年生存率は57％です。 粘液性嚢胞腺腫は嚢胞性腺癌に進行する可能性があることを示す多くの証拠があるため.原則としてMCNは外科的に腫瘍を完全に切除することが望ましいとされています。 粘液性嚢胞腺腫は周囲の正常膵臓組織と一緒に切除する必要があり.粘液性嚢胞腺腫と確定診断された患者は膵頭十二指腸切除術や膵臓全摘術を含む根治切除術を行う必要があります。 あらゆる腫瘍の単純切除または部分切除と内部ドレナージは不適切である。 腫瘍の直径が3cm未満で.リンパ節転移の徴候がなく.重度の合併症がある高齢の患者のみ.経過観察で治療することができる[31]。 膵臓悪性腫瘍は.近年.臨床医の間で関心と議論が高まっているホットイシューの一つですが.現在のところ.進行性膵臓癌に対する外科的治療.補助放射線治療のいずれにもブレークスルーはなく.総合治療効果も満足できるものではありません。 悪性腫瘍の治療効果向上の鍵は.やはり早期診断と早期治療にあります。 したがって.膵臓の良性腫瘍と悪性腫瘍を正しく識別し.膵臓の前がん病変の理解を深め.膵臓の前がん病変の管理を標準化することが.膵臓悪性腫瘍治療の新しい道を開き.膵臓がんの治療効果向上につながるのです。