- Lorlatinib（中国名は非公式な音訳です）は.強力で高い選択性と脳浸透性を有する第3世代のALK/ROS1阻害剤で.治療後に進行したALKまたはROS1陽性のNSCLC患者において並外れた有効性の可能性を示しています。
低分子チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は.より効果的で確立された標的薬剤のクラスの1つである。 肺がん.特に非小細胞肺がん（NSCLC）の標的治療では.EGFR変異またはALK再配列の変異があれば.EGFR-TKIまたはALK-TKIベースの標的治療薬を使用して良好な効果を得ることができる。
ALKおよびROS1再配列は肺がんのユニークな分子サブタイプであり.クリゾチニブは第一世代のALK/ROS1阻害剤で.対象となる患者さんの第一選択薬となっています。 しかし.投与期間が経過するとほとんどの患者で耐性が生じ.中枢神経系に転移した患者では効果がより非常に限定的となる。
第2世代のALK/ROS1薬としてのセレチニブ.エルロチニブ.ブカチニブは.クリゾチニブ耐性患者の40％～50％に有効であるが.ALK G1202R点変異を有する患者には無効である。 そのため.業界では代替新薬の出現が期待されています。
ローレラチニブは好調に推移
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ロルラチニブは.強力で高い選択性と脳浸透性を有する第3世代のALK/ROS1阻害剤で.治療後に進行したALKまたはROS1陽性のNSCLC患者において.ALK G1202RやROS1 G2032Aなどの点変異を有する患者さんに低用量で効果を発揮しています。 ALK G1202RおよびROS1 G2032Aの点変異を有する患者において。
2017年4月.ロラチニブは.1種類以上のALK阻害剤による前治療後に進行したALK陽性NSCLCに対して.米国FDAからブレークスルー・ドラック・ステータスを付与されました。 2018年2月12日.米国FDAはロラチニブの優先審査に応じ.EUと日本も新薬申請を受理しました。
これらのアプリケーションは.これまでの研究のデータに基づいている部分が大きいです。 生化学的および細胞学的アッセイにおいて.ロラチニブはこれまでのALK阻害剤よりも高い有効性を示しました。 ロラチニブの臨床第I相試験には54名の患者さんが登録されました。 その結果.これらのALKまたはROS1陽性の進行性NSCLC患者（そのほとんどがCNS転移を有し.2種類以上の前TKI療法に失敗した患者）において.loratinibは全身および頭蓋内の両方で有効であり.したがってloratinibは既存の標的療法に抵抗したALK陽性NSCLC患者に対する有効な治療法となる可能性があることが示されました。
ラウラチニブ.ファーストラインを達成
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2017年10月にロラチニブの第II相試験の全データが発表されました。 本試験では.NSCLC患者275名が登録され.クリゾチニブが対照薬として使用されました。
この試験のデータでは.1.
1.未治療のALK陽性患者におけるラウラチニブの全奏功率（ORR）は90％.脳転移を有する患者における頭蓋内全奏功率（IC-ORR）は75％;
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2.クリゾチニブによる前治療を受けたALK陽性患者において.化学療法歴の有無にかかわらず.ラウラチニブによる全解除率は69％.脳転移は68％でした;
脳転移の有無にかかわらず.ラウラチニブによる全解除率は69％でした。
3.他のALK阻害剤による前治療を受けたALK陽性患者において.化学療法を併用または併用しない場合の全解除率は33％.脳転移を有する患者における頭蓋内全解除率は48％であった。
4.化学療法を伴う.または伴わない2-3種類のALK阻害剤による前治療後に進行した患者のうち.脳転移を有する患者の客観的寛解率は39％であり.全体の頭蓋内寛解率は48％であった。
5.治療の有無にかかわらず.ROS1陽性患者の全寛解率は36％であった。 脳転移を有する患者さんの全体の頭蓋内寛解率は56％でした。
また.本試験では.ラウラチニブの忍容性が確認され.主な副作用は.高コレステロール血症.高トリグリセリド血症.浮腫.末梢神経障害.体重増加などでした。 ほとんどの副作用は.減量.投与遅延.標準的な薬物療法によってコントロールされ.治療関連の死亡例はなく.薬物関連の副作用によって治療を中断した患者さんはわずか3％でありました。
もう一つの第III相臨床試験であるCROWN（NCT03052608）は.NSCLCのファーストライン治療においてクリゾチニブとロラチニブを比較し.現在.患者さんの登録を進めているところです。 ロラチニブが肺がん.特にNSCLCの脳転移を有する患者さんのファーストライン治療薬に参入するための強力なエビデンスを提供することが期待されています。
概要と展望
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1種類以上のALK阻害剤による前治療を受けたALK陽性転移性NSCLCの患者さんは.現在.事実上薬物治療を受けておらず.5年生存率は非常に低い状況です。 現在の研究成果に基づけば.治療後に進行したALK陽性NSCLC患者.特に脳転移を有する患者において.loratinibの優れた可能性があります。