今年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会でも.先日閉幕した世界肺癌学会でも.個別化治療の鬨の声が歌われ.心に刻まれた。病理組織型に基づく化学療法レジメンの選択は.もはや夢物語ではないのだ。 個別療法の旅には.「両岸の猿の鳴き声は尽きず.軽舟はすでに万里の山を越えた」という大志がある。 しかし.冷静に考えてみると.現在の個別化に関する理解は氷山の一角に過ぎず.肺がん患者さんの有効性や生存率の向上を阻む多くの障害が存在するのです。 21世紀の分子標的治療研究において.低分子チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）が最も活発な薬剤であるとすれば.ペメトレキセドは.ファーストラインのJMDB試験（ペメトレキセド／シスプラチン vs. シスプラチン）を含め.3つの試験を含む60年以上の歴史を持つ化学療法プラットフォームで最も有望な薬剤といえます。 (pemetrexed vs. docetaxel）.または維持療法であるJMEN試験（pemetrexed vs. best supportive care）のいずれにおいても.非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）におけるpemetrexedの優れた有効性が過去の試験と比較して明らかにされました。 今年の肺癌学会でSoagliottiらが行ったこれら3つの第III相ランダム化臨床試験のメタ解析でも.非扁平上皮NSCLC患者におけるpemetrexedの有用性は.すべての治療ラインにわたって一貫性があり.再現性があることが示されました。 しかし.3つの試験を通じて.ペメトレキサートは.ファーストラインおよびセカンドラインの非扁平上皮NSCLCの生存期間中央値を改善したものの（それぞれ11.0ヶ月対10.1ヶ月.9.3ヶ月対8.0ヶ月）.依然として1年前後で推移し.維持療法試験におけるペメトレキサート群の生存期間中央値（5ヶ月）もより延長したものの.プラセボ対照群と対照的でありました これは.これまでのいくつかのメンテナンス試験（SATURN試験を含む）の余韻を残すものである。 JMDB試験でゲムシタビン＋シスプラチンを一次治療として選択した場合.無増悪生存期間は5.1ヶ月.JMEI試験で失敗後の二次治療にペメトレキセドを選択した場合.生存期間中央値は9.3ヶ月.これを加算すると.JMEN試験におけるペメトレキセドの維持療法での全生存期間の15.5ヶ月と近い14.4ヶ月となりました。 このように.ペメトレキセドを契機として病態組織型の違いによる治療選択性の発見は.近年の非小細胞肺がん治療の大きな進歩となっていますが.これにとどまっていては.新たな治療のボトルネックに陥ってしまうでしょう。 したがって.チミジン合成酵素（TS）.RRM1.ERCC1などの発現状況に基づいて特定の化学療法レジメンを選択することは.化学療法のボトルネックを解消する真の希望となるかもしれません。 より有効な創薬標的遺伝子の出現.上記の分子マーカーによる厳密な層別化を伴う前向き多施設無作為化臨床試験の結果.TSやその他の創薬標的遺伝子の標準化・ルーチン検査基盤の確立に期待したいところです。 初回TKI療法失敗後のフォローアップ治療：何が言えるか？ IPASS試験は.NSCLCにおける個別化標的治療のマイルストーンとなり.それ以来.患者を選択しない臨床試験には赤信号が灯ることになった。 しかし.TKI療法が無効となったEGFR遺伝子変異を有する患者さんにとって.最適な治療法は何なのでしょうか。 白金製剤を含む併用レジメン？ 単剤での二次化学療法は？ 化学療法に標的療法を併用？ 私たちは新たなジレンマに陥っています。 おそらく.IPASS試験が追跡調査において2つのレジメン（ゲフィチニブと白金製剤を含むレジメン）を交互に使用していたら.より価値のある結果になっていたでしょう。 EGFR遺伝子変異を有する患者をエルロチニブまたはプラチナ製剤を含む化学療法に無作為に割り付け.両者が無効となった後に治療レジメンを交換したロッセル社の第III相臨床試験（SLCG試験）の結果を待っているところです。 この結果は.少なくとも次の2つの疑問に答えるものです：（1）EGFR変異体に対して.TKI→化学療法と化学療法→TKIのどちらの治療モダリティが優れているか？ (2)TKI失敗後.どの白金製剤を含むレジメンがより効果的か？ また.TKIが無効で.化学療法＋抗腫瘍血管剤またはセツキシマブによる治療を受けているEGFR変異患者さんの臨床試験の結果も楽しみです。 TKI以外の標的薬：「標的であって標的でない」 近年.標的薬の開発が後を絶ちませんが.低分子TKIは別として.ベバシズマブやセツキシマブなど他の薬剤のほとんどは理論上の標的しかなく.これらの標的部位の遺伝子変異と薬効の関係を見出し.適切な集団を効率的にスクリーニングすることができなければ.標的を設定することはできません。 これらの標的部位の遺伝子変異と薬効の関係を見出し.治療適性集団を効果的にスクリーニングし.臨床病理学的特徴や治療反応（非扁平上皮癌の出現.皮疹.高血圧など）だけで治療方針を選択することができなければ.標的薬の多くが有効でなく「個別化」困難な理由の一つである「標的だが標的ではない」という恥ずかしい状況から脱することは困難であろう。 このことが.ほとんどの標的薬の効果が低く.「個別化」が困難である理由の一つです。 複合検出・マルチターゲット治療：技術的な限界 これらの経路の一つを遮断すると.必然的に他の経路の活性化や抑制がフィードバックされるため.単一ターゲットでの遮断では十分とはいえない。 近年.異なるターゲットを標的としたマルチターゲット薬や併用療法が数多く登場しているが.その効果は質的に飛躍したとは言い難く.より適した治療集団を選択するために.治療前のターゲットごとの感度試験が必要となるが.現在の臨床では投与前に単一のターゲットに対する感度試験にとどまっていることが多く.集団スクリーニングが偏り.期待される効果の達成は困難であると考えられる。 遺伝子マイクロアレイ.タンパク質マイクロアレイ.組織マイクロアレイなどのハイスループット技術は.マルチターゲット検査に有利ですが.高価であり.臨床での普及が難しいのが現状です。 末梢血検査：組織検体の代替または落とし穴 現在.腫瘍関連の情報源としては組織検体が依然として主流であるが.発症が進行した患者の場合.組織検体は穿刺で採取することが多く.組織量も少ないため反映される情報量が少ない。 組織検体を用いて効果的に検出できる確率は.前向き研究（IPASS研究.FLEX研究など）でも30～40％程度に過ぎないのです。 また.一連の治療により腫瘍の生物学的性質が変化している可能性があるため.各治療前にリアルタイムで得られた腫瘍情報のみが腫瘍細胞の特徴をより正確に把握することができ.リアルタイムでの組織標本の入手はより困難である。 そのため.組織標本をリアルタイムで入手することは困難であり.組織標本に代わる検査用試料の探索が注目されている。 近年.血清または血漿中のEGFR変異の検出が予後を予測することが文献で報告されている。 北京大学臨床腫瘍研究所センターは.進行性NSCLC患者230人のペア組織と血漿中のEGFR変異の結果を解析し.一致率は78％に近く.これまでに報告されたサンプルサイズの最大セットであった（アメリカ臨床腫瘍学雑誌掲載記事）。 これは.末梢血での検査が可能であることを示唆しています。 2008年にNew England Journal of Medicineに掲載された研究では.進行したNSCLC患者12名の末梢血循環腫瘍細胞と血漿検体を分析し.EGFR変異率はそれぞれ92％と33％であり.循環腫瘍細胞は組織代替検体として優れている可能性が示唆されています。 今年の世界肺癌学会のスペインからの研究グループの結果では.末梢血と組織のEGFR変異の一致率は66％と我々の報告より低かったが.血中のEGFR変異はTKI療法による疾患進行までの時間（TTP）と有意に関連していた。 末梢血検査が組織検体の代替となりうるかどうかは不明であり.その検出には以下のような問題がある：（1）組織のEGFR変異（変異.増幅.発現などを含む）検出との一致率は60％～90％と変動があると報告されており.多施設.大標本の前向き研究でさらなる確認がなされていない.（2）複数のEGFR変異検出方法の感度・特異度が大きく異なり.そのため (2) 各種 EGFR 変異体検出法の感度や特異度が大きく異なるため.研究グループによって結論が異なり.信頼性が損なわれるため.末梢血中の EGFR 変異体検出法の最適化と標準化が急がれる。 (3) 血中の腫瘍細胞や遊離 DNA の放出が原発巣の生体挙動を表してリアルタイムにモニターできるかどうかはまだ深く研究されていな い。 結論として.肺がんの個別化治療の扉が開かれたことは間違いなく.私たち自身のことをより深く知ることで.肺がん.ひいてはすべてのがんの個別化治療はますます身近なものとなっていくでしょう。 エビデンス・ベースト・メディシンに基づき.プロテオミクスやゲノムの発見に基づく個別化治療が.がん治療にさらに大きな変革をもたらすでしょう。 現在の個別療法の理解は氷山の一角に過ぎず.医療従事者が探求と発見を続けることで.現在の困難を打破し.より良い個別療法の未来へと進んでいくことが必要なのです。