ユーイング肉腫は.ユーイング肉腫.原始神経外胚葉性腫瘍（PNET）.アスキン腫瘍.骨のPNET.骨外ユーイング肉腫などの小丸細胞腫の一群を指します。
ユーイング肉腫は.染色体22q12上のETS遺伝子ファミリーの異なるメンバー（FLI1.ERG.ETV1.ETV4.FEV）と他のEWS遺伝子（EWSR1）の融合によって特徴付けられる。 EWS-FLI1融合転写物は.11染色体上のEWSとFLI1の転座と融合であり.t（11；22）（q24；q12）はユーイング肉腫の85％に確認される。 ユーイング肉腫の症例が確認されました。
5%から10%の症例で.EWSはETS遺伝子ファミリーの他のメンバーと融合しています。 まれに.EWS再配列が存在しない場合.FUSがEWSの代わりとなって融合遺伝子転写物を生成することがある。
(FUS-EWS 融合転写遺伝子転座 t(16;21)(p11;q24) または FUS-FEV 融合転写遺伝子転座 t(2;16)(Q35;p11) より）。 ユーイング肉腫は.細胞表面に糖タンパク質であるMIC2（CD99）を高発現することも特徴です。MIC2の発現は.ユーイング肉腫と原始神経外胚葉腫瘍などの小丸細胞腫の鑑別診断に用いることができますが.これらの腫瘍に特異的なものではありません。
一般的に.ESFTは青年および若年成人に発症します。 最も一般的な原発部位は骨盤.大腿骨.胸骨ですが.すべての骨が侵されることもあります。 長管状の骨幹が最も一般的な病変部位であり.画像診断では骨斑や放射線科医に「オニオンスキン」反応として知られる古典的な骨膜反応を示すことになります。 ほとんどの骨肉腫の患者さんと同様に.ユーイング肉腫ファミリー腫瘍の患者さんも.通常.局所的な痛みや腫れを認めます。 一部の肉腫とは異なり.発熱.体重減少.倦怠感などの全身症状で発見されます。 臨床検査値異常としては.血清LDH.白血球増多などがある。
予後因子
予後良好の重要な指標は.発症時に原発巣が遠隔地にあること.腫瘍体積が100ml以下であること.LDH値が正常であること.転移病巣がないことです。 脊椎と仙骨のユーイング肉腫ファミリー腫瘍の予後は.他の部位より悪いです。 他の骨格肉腫の患者さんと同様に.有意な転移病巣がある場合に.最も予後不良な因子が示されます。
EICESSの975名の患者さんのレトロスペクティブな解析では.診断時に転移があった患者さんの5年再発生存率は22％であったのに対し.診断時に転移がなかった患者さんでは55％でありました。 転移を有する患者のうち.肺転移を有する患者は.骨転移または肺転移と骨転移を併せ持つ患者よりも生存期間が長かった。
まれな部位（脳.肝臓.脾臓）への転移があった30名の患者さんでは.予後が悪化していました。 また.化学療法に対する組織学的反応の悪さは.転移病巣のない限局性腫瘍の患者の予後不良因子として同定された。 IESSによる研究では.ユーイング肉腫の303の臨床病理学的特徴が明らかにされ.四肢の遠位骨病変と比較して骨盤の原発腫瘍の生存率が低いことが示されました。 化学療法を受けたユーイング肉腫患者53名（成人24名.小児29名）の最近の多変量解析で.Guptaらは骨盤内病変の局所治療までの時間が予後と関連していることを明らかにした。
別のレトロスペクティブな解析では.大規模な人口ベースのがん患者登録から.Leeらは.成人年齢.ヒスパニック系民族.転移病変の存在.大きな腫瘍サイズおよび低い社会経済状態が.短い生存時間の予後不良因子であることを明らかにした。
スクリーニング
最近の系統的レビューとメタアナリシスにおいて.Trelliaらは.PETまたはPET/CTによる従来の画像診断の併用は.ユーイング肉腫ファミリー腫瘍の病期決定と再病期決定に有用であると報告した。 ツールの感度は96％.特異度は92％でした。
現在進行中の比較診断研究では.小児のユーイング肉腫ファミリー腫瘍.ホジキンリンパ腫.非ホジキンリンパ腫.神経芽腫.横紋筋肉腫.その他の転移性病変について.全身MRIと従来の画像診断を比較することを試みている。 生検標本における細胞遺伝学的および分子生物学的研究は.t(11;22)転座の評価を考慮に入れる必要があり.予備調査では.EWS-FLI1転座は他の変異体と比較して予後が良いことが判明しています。
しかし.EURO-EWING 99やChildren’s Oncology Study Groupの最近の研究により.現在ユーイング肉腫の患者さんは.融合型であるかどうかにかかわらず.有効な治療により同様の予後を得ることができることが示されています。 さらに.融合遺伝子の分子診断において.EWSとFUSを一緒に調べ.稀なユーイング肉腫ファミリー腫瘍におけるFUS-ERGまたはFUS-FEV融合遺伝子を同定する必要がある。 骨髄生検が必要である。 血清LDHは腫瘍マーカーとして予後を左右するため.この検査は検討すべきものである。 また.不妊カウンセリングも考慮する必要があります。
治療法
局所制御療法 局所病変を有する患者さんには.手術や放射線治療が行われます。 この2つの治療法を比較した無作為化比較試験の研究はない。 限局性ユーイング肉腫の治療では.手術または放射線療法.手術と放射線療法の併用により.全生存期間または無腫瘍生存期間に有意差はありませんでした。 CESS 86試験では.根治手術と乳房切除術＋放射線治療は.放射線治療単独（86％）に比べて局所制御率（それぞれ100％と95％）がわずかに優れていたが.無再発生存率と全生存率の改善は認められず.これは術後転移と関係している可能性があるという。
INT-0091試験では.局所障害率は手術または放射線治療単独で同程度（25％）であったが.手術＋放射線治療は局所障害率が低い（10.5％）と考えられる。5年無腫瘍生存率はこれら2群間で統計的に有意差はなかった（手術：42％.放射線治療：52％.手術＋放射線治療：47％）。
47%). 他のレトロスペクティブ研究の結果から.病巣が限局している患者さんでは.手術（術後放射線治療または放射線治療なし）群の方が放射線治療単独群より局所制御率が良いことが示唆されています。
CESS 81.CESS 86.EICESS 92を合わせた臨床試験の患者1058人を対象とした研究では.手術（術後放射線治療または放射線治療なし）の方が放射線治療単独より局所障害率が有意に低かった（7.5％に対して26.3％）が.術前線量治療では手術単独より局所制御性が良好であった。
最近の小児がんグループの研究（INT-0091.INT-0154.またはAEWS0031）では.放射線治療単独では手術＋放射線治療よりも局所制御不全のリスクが高いが.長期的には有意差はないことが示された。
例えば.解剖学的に手術ができない場所や.腫瘍を広範囲に切除できない患者さんには.精密な放射線治療が有効な治療方法となります。CESS 81/86とEICESS 92による脊椎のユーイング肉腫の研究では.精密放射線治療の局所制御率は22.6％.5年無腫瘍生存率と全生存率はそれぞれ47％と58％で.他の腫瘍の治療と比べた場合.精密放射線治療が有効であった。 転移病巣のないユーイング肉腫において.化学療法と精密放射線治療による腫瘍制御の予後予測因子として.腫瘍の大きさと放射線量が示されています。
また.局所制御療法は.初発の転移病巣を持つ患者さんの予後を改善します。EURO-EWING99臨床試験では.局所転移があっても局所制御療法を受けなかった患者さんは.原発巣があっても局所制御療法を受けた患者さんに比べて.3年無腫瘍生存率が有意に低いことがわかりました。
化学療法
イソシクロホスファミドおよび/またはシクロホスファミド.エトポシド.アドリアマイシンおよび/またはアクチノマイシンD.ビンクリスチンなどの併用化学療法レジメンは.米国および欧州の限局性ユーイング肉腫に対する単独および多施設共同試験で有効であることが示されています。 術前のネオアジュバント化学療法は.顕微鏡的断端陰性化および腫瘍の完全切除の確率を高める。 IESS-IとIESS-IIでは.転移のない限局性病変の患者において.放射線治療とネオアジュバント化学療法VACD（ビンクリスチン.アドリアマイシン.シクロホスファミド.ドキソルビシン）の併用が.放射線治療とネオアジュバント化学療法VAC（ビンクリスチン.アドリアマイシン.シクロホスファミド）の併用より優れていると示された。
5年再発生存率はVACDで60％.VACで24％.全生存率はそれぞれ65％.28％であった。 新規に診断された非転移性ユーイング肉腫患者を対象に.イソシクロホスファミドの単独またはエトポシドとの併用の有効性が評価されました。 Paediatric Oncology Group-Childhood Cancer Group（POG-CCG）INT-0091試験では.転移のないユーイング肉腫ファミリー腫瘍398例が.VACDレジメン化学療法単独またはイソシクロホスファミドとエトポシドの併用療法（VACD-IE）を17サイクル受ける無作為抽出群に割り付けられたことがわかりました。
5年無腫瘍生存率はVACD-IE群で69％.VACD群で54％と有意に良好であり.5年全生存率もそれぞれ72％.61％と有意に良好であった。 VACD-IE群では.局所制御失敗率がそれぞれ11％.30％とVACD群より低かった。 しかし.VACD-IE レジメンにおけるアルキル化剤の増量は.限局性病変の患者の予後を改善しなかった。206 Womer らは.50 歳未満の限局性ユーイング肉腫患者 568 例を対象とした無作為化対照試験において.VACD-IE 化学療法を 2 週に 1 回行う方が.VACD-IE を 3 週に 1 回行うより有効であると報告し た。 2週間ごとのIE化学療法は3週間ごとのVACD-IE化学療法よりも有効で.毒性は有意に増加せず.平均5年無腫瘍生存率はそれぞれ73％と65％であった。
すべての試験において.イソシクロホスファミドおよび/またはエトポシドを加えた標準化学療法は.転移性病変を有する患者の予後を改善しなかった。 転移性病変を有する120名の患者を対象としたINT0091試験では.VACD-IEとVACDレジメンを投与した患者の間で.無腫瘍生存期間と全生存期間に有意差は認められませんでした。
5年無腫瘍生存率は両化学療法群とも22％.5年全生存率はVACD-IE群34％.VACD群35％でした。 68人の患者（限局性病変44人.遠隔転移24人）を対象とした研究で.Kolbらは.イソシクロホスファミドとエトポシドの投与後に集中化学療法（アドリアマイシン.ビンクリスチンと高用量シクロホスファミド.またはそれを含まない）を行った限局性病変の患者の4年無腫瘍生存率と全生存率がそれぞれ82％と89％であったと報告しています。
Miserらは.遠隔転移を有するユーイング肉腫や骨の原始神経外胚葉性腫瘍の患者において.同様の結果を報告している。
EICESS-92 試験では.一定リスクのユーイング肉腫（限局した小さな腫瘍）において.シクロホスファミドが イソシクロホスファミドと比較して同等の効果を持つか.また.高リスク患者（診断時に大きな腫瘍または 転移性病変）においてエトポシドを含むレジメンが生存率を改善するかどうかを評価しました 208。一定リスクの患者79 名は.VAIA® を投与する群にランダムに割り 当てられました。 (ビンクリスチン.アクチノマイシンD.イソシクロホスファミド.アドリアマイシン）。
208VACAおよびVAIAレジメンの3年無腫瘍生存率はそれぞれ73％と74％であり.このグループにおいてシクロホスファミドはイソシクロホスファミドと同等の有効性を有していることが裏付けられました。 高リスク患者をVAIAとEVAIA（VAIA＋エトポシド）にランダムに割り付け.3年無腫瘍生存率（DFS）は両群でそれぞれ47％と52％となり.両群の治療成績に有意差は認められませんでした。 しかし.遠隔転移を有する患者さんと比較して.示唆するいくつかのエビデンスがあります。
208 EICESS-92 のフォローアップ試験である Euro-EWING99-R1 臨床試験では.リスク同型のユーイング肉腫患者 856 名に対して.ビンクリスチンとアクチノマイシン D を併用した VIDE（vincristine, cyclophosphamide, adriamycin, etoposide）治療により.転移のない患者はより良い生存が得られることが実証さ れました。 VAC は VAI に比べて統計的に劣るものではありませんが.VAC では有害事象の発生率が高くなります。
VAC群では血液学的有害事象の発現率が若干高かったが.VAI群では腎尿細管機能障害が有意に増加した。
大量化学療法後の造血幹細胞移植について
高用量化学療法と造血幹細胞移植（HDT/SCT）は.局所および転移性病変の患者さんの治療において評価されています。 HDT/SCTは.非転移性病変の患者さんにおいてより有益であることが示されています。EURO-EWING 99試験は.ユーイング肉腫患者281名を対象に.VIDEによる6コースの集中化学療法.局所制御（手術および/または放射線治療）.HDT/SCTの安全性と有効性を評価した初の大規模ランダム化臨床試験です。
平均3.8年の追跡調査の結果.全体のコホート研究において3年無腫瘍生存率と全生存率はそれぞれ27%と34%であった。HDT/SCT治療後の再発生存率はそれぞれ57%と25%であった。 患者の年齢.腫瘍の体積.転移の程度が関連する危険因子として特定された。 HDT/SCT を行った患者と行わなかった患者の臨床転帰は.バイアスのため調査されませんでした（HDT/SCT を行わなかった群の患者の 82％が追跡調査 1 年後に死亡）。
NCCN勧告
ユーイング肉腫ファミリー腫瘍のすべての患者さんは.基礎療法に続いて局所制御療法と補助療法を行うという治療レジメンが必要です。
一次治療は.多剤併用化学療法に加え.成長因子支持療法を少なくとも12週間行います。 転移性疾患の患者さんは.腫瘍の反応に応じてより長い期間化学療法を継続する必要があります。 VAC/IE（vincristine, adriamycin, cyclophosphamide and alternating isocyclophosphamide and etoposide）は局所病変の患者さんに選択される治療法です。vAdriaC（vincristine, adriamycin and cyclophosphamide）は転移性病変の患者さんに対して選択される治療法です。
骨腫瘍の場合.局所および転移性の患者さんに対して.より多くの化学療法剤レジメンが推奨されています。 MRIと胸部X線写真は基本治療後に繰り返し行う必要があります。 初診時にPETスキャンや骨スキャンが適用される場合があります。 一次治療後.病勢が安定または改善した患者には.局所制御療法を行うこと。 局所制御療法には.広範な切除.精密な放射線療法と化学療法.選択的切断が含まれます。 局所制御治療の選択は.腫瘍の部位.大きさ.化学療法への反応.患者の年齢.予想される罹患率.患者の希望に応じて.個別に行う必要があります。
広範切除または切断後のネオアジュバント化学療法は.外科的断端が陰性であるかどうかにかかわらず.すべての患者において広範切除後28～49週間化学療法を行う必要性を強調し.患者のライフスタイルや治療量に応じて.強く推奨する。195-197 術後放射線療法と化学療法の併用は.外科的断端陽性または断端近くの腫瘍を有する患者に対して推奨される。 Denhoらは最近.腫瘍径が8cm未満で切除断端が陰性であれば.術後放射線療法を省略することが可能であり.全生存期間を短縮しないことを報告した。 術後補助放射線治療を受けた患者の15年予後は80％であり.放射線治療を受けなかった患者の100％に比べ.良好であった。
本ガイドラインは.広範な切除と切除断端陰性で.ネオアジュバント化学療法のみを受ける患者を対象とする。 進行性疾患の患者さんに対する主な治療は.計画的な放射線療法および/または化学療法.あるいは最善の支持療法に続いて.原発部位に対する手術が行われます。
モニタリング
ESFT患者のモニタリングには.身体検査.CBCおよびその他の臨床検査.2～3ヶ月ごとの胸部および主要部位の画像診断が含まれます。 術後2年目以降は.モニタリングの間隔を延長してもよい。 術後5年目以降に年1回の検査を行うことができる（レベル2B）。
再発・難治性疾患 ESFT患者の約30-40％が局所および/または遠隔再発を経験し.予後は極めて不良であるとされています。 初回再発の患者さんは.再発後の生存率という点では有利になります。 晩期再発（初診から2年以上経過）.肺の孤立性転移病巣.局所再発だが放射線治療.化学療法でコントロール可能.が最も好ましい予後因子である。
しかし.肺転移および/または他の転移病巣が多発し.局所再発または遠隔再発.診断初期にLDHが上昇する早期再発（初診後2年未満）は.予後不良因子である。 最近のレトロスペクティブな解析では.限局性ユーイング肉腫の成人患者において.初回再発の部位と初回再発までの時間が重要な予後因子とされました。 再発後の5年生存率は.局所転移が50％.遠隔転移が13％であった。 また.晩期再発の患者さんは.早期再発の患者さんに比べて.再発後の5年生存率が高かった。
難治性または再発肉腫に対して.カルボプラチンを含むエトポシドとの併用.または含まないイソシクロホスファミドが臨床試験で評価されました。
第II相試験において.イソシクロホスファミドとメシレートおよびエトポシドの併用は.再発した小児および成人の肉腫に対して高い効果を示し.毒性も忍容性のあるものでした。 Paediatric Oncology Group I/II試験では.再発または難治性の肉腫の患者さんにおいて.全腫瘍奏効率は51％であり.1年および2年後の全生存率はそれぞれ49％および28％であった。 全生存率は有意に改善され.患者さんは症状の完全寛解または部分寛解を経験しました。
非イソシクロホスファミド系化学療法レジメンも.再発または難治性の骨格肉腫に有効であることが示されています。 ドセタキセルとゲムシタビンの併用療法は忍容性が高く.難治性骨腫瘍の小児および若年成人を対象に.投与期間4.8カ月で29％の客観的全奏功率を示しました。 再発または難治性の骨格肉腫では.トポイソメラーゼI阻害剤（トポテカン.イリノテカン）とシクロホスファミドおよびテモゾロミドの併用療法も良好な奏効率を示した。
再発または難治性のユーイング肉腫患者 54 例を対象とした研究では.シクロホスファミドとトポテカンで 44%の患者に奏効が認められました（完全寛解 35%.部分寛解 9%）。229 再発または進行性のユーイング肉腫患者 20 例を対象とした研究のレトロスペクティブ解析では.中央値 23 ヵ月のフォローアップ後.イリノテカンとテモゾロマイドにより全目的奏効率 63%と 26% の 持続的な寛解状態にある患者さん 病勢進行までの期間（TTP）の中央値は.全症例で8.3カ月（再発症例では16.2カ月）であった。
ビンクリスチンとイリノテカン.テモゾロミドの併用療法も有効で.忍容性も高く.全有効率は68.1％であったようです。 単一施設によるサンプル数の少ない試験で.HDT / SCT は再発または進行性のユーイング肉腫患者の長期生存を改善することが示されています。この方法の有用性は.決定的なプロスペクティブ・ランダム化試験で確認されたわけではありません。
NCCNが推奨する
臨床試験に参加している患者を含む.再発または難治性の患者に対する治療法治療は.放射線療法を伴うまたは伴わない化学療法である。 腫瘍の再発が遅れている場合は.以前に有効であったレジメンによる再治療が有効な場合があります。 再発・転移性疾患の患者さんには.高水準の臨床試験から得られた新しい治療法を検討する必要があります。