I. 重要なアップデート
1.pT3-4.N0またはpT1-4.N1-2に対しては.FOLFOX.CapeOXを優先レジメンとする。
2.術前化学療法を6ヶ月以内に行う。
3.外科的切除に先立ち.化学療法（FOLFOX［優先］.CapeOX［優先］.5-FU/LV.カペシタビン）後に化学放射線療法（カペシタビン＋RT［優先］.）点滴5-FU＋RT［優先.点滴5-FU/LV＋RT］という治療方法が追加されました。
4.FOLFOX+Cetuximabを治療法として使用する場合は.以下の点に注意してください：潜在的に切除可能な肝転移性疾患の治療に関するデータは.依然として議論の余地があります。
5.KRASエクソン2.ノンエクソン2.NRASを含むRAS遺伝子の状態.およびBRAF遺伝子の状態について検査する。
6. 術前化学療法が奏効した患者では.12個のリンパ節を確保できない場合がある。
II. 概要
大腸がんの罹患率および死亡率は.予防戦略.早期診断.より良い治療法の開発により減少している最中ですが.50歳未満の若い患者さんの罹患率が増加しているというデータがあり.2030年までに20-34歳の直腸がん罹患率が124.2%増加する可能性があるとされています。理由は不明です。 直腸癌のNCCNガイドラインと結腸癌のNCCNガイドラインは.特に転移性疾患の治療において重複する部分があります。
III. リスクアセスメント
IV. ステージング
AJCC病期分類マニュアル第7版では.直腸癌の病期分類が一部変更され.T4がT4aとT4bに細分化され.さらにN1とN2がリンパ節転移の予後への影響を反映し細分化されました。 漿膜下層.腸間膜.非腹膜周囲.直腸周囲組織への腫瘍沈着は.局所リンパドレナージ領域への腫瘍沈着の予後への影響を反映して.N1cと定義されています。
V. 病理学
病理学的病期分類は.主に手術標本の検査によって決定される。 詳細に記録すべき情報としては.腫瘍と標本の一般的な説明.癌の悪性度.周囲構造への浸潤深さ.腫瘍の所属リンパ節の評価.所属リンパ節陽性数.遠隔転移または非所属リンパ節転移.近位.遠位および周縁部.ネオアジュバント療法の効果.リンパ管侵襲.神経周囲浸潤.腫瘍沈着の数などがあげられる。
1.マージン
AJCC病期分類マニュアル第7版では.病理医が直接断端の状態を評価できるように.外科医は標本中の腫瘍浸潤の最も深い部分をマークすること.切除の完全性には.断端陰性で腫瘍を完全に切除するR0切除.顕微鏡的断端浸潤で腫瘍切除が不完全なR1切除.視覚的に残存腫瘍が見える不完全な切除であるR2切除などが推奨されています。
直腸癌ではcircumferential cut margin（CRM）が重要な病理学的病期分類であり.結腸が完全に漿膜に包まれている場合はradical cut marginが.完全に包まれていないか一部しか包まれていない結腸・直腸ではCRMが重要であるとされている。
CRMは腫瘍の最深部の浸潤と直腸外の最も近い軟部組織（例えば.腫瘍の後腹膜あるいは下腹膜表面）との間の部分.あるいはリンパ節縁からのmm単位で測定され.直腸および直腸腸間膜の外縁部の標本を評価することにより決定される。後者はしばしば最外表面のインクマーキングとスライスオブブレッドのような切片標本が必要である。 委員会は.CRM が横方向の縁から 1mm 未満の場合を陽性とした。
直腸腫瘍切除標本におけるCRMの病理学的評価の重要性は.CRMがネオアジュバント患者を含む局所再発および全生存率の強い予測因子であり.術後治療を決定する際の重要な検討事項であることである。 リンパ節のCRMが陽性であれば.腫瘍の直接進展部のCRMよりも再発率が低いことが研究で示され ているので.リンパ節のCRMのみが陽性であれば.そのことを記録しておくべきである。
2.リンパ節
AJCCとCAPは.早期大腸がんを正確に評価するために.10-14個または12-18個のリンパ節を評価することを推奨しています。 検出できるリンパ節の数は.患者さんの年齢や性別.腫瘍の悪性度や部位によって異なります。 ネオアジュバント療法後に得られるリンパ節の数は減少することがあり.治療に対する有効な反応の指標となることがあります。 微小転移や前リンパ節でのがん細胞の検出に関する現在の研究は.まだ議論の余地があり.臨床的な判断には使われていない。
3.治療効果
AJCCマニュアルやCAPガイドラインでは.ネオアジュバント療法の効果.少なくとも根治的かどうかを評価するために病理報告書が必要とされています。 より最適な評価としては.腫瘍の反応を0～3の数値で表すことです。0は生きた細胞が見えない完全な反応.3は腫瘍細胞がほとんど死滅せず.多くの腫瘍細胞が残っている悪い反応となります。
4.神経周囲への浸潤
神経周囲への浸潤は予後不良となる。
5.リンパ節外腫瘍の沈着。
神経外腫瘍沈着物またはサテライト結節とは.直腸周囲脂肪に不規則に分散した腫瘍沈着物で.腫瘍縁と連続しておらず.リンパ節遺残ではないものの.原発腫瘍のリンパ流出域内に位置し.リンパ節としてカウントされないものです。 腫瘍の沈着の多くは.リンパ管侵襲または神経周囲侵襲と考えられています。 また.節外腫瘍の数は病理報告書に記載されるべきであり.DFSとOSの低下と関連している。 細胞外への腫瘍の沈着はpN1cに分類される。
VI. 大腸がんにおけるビタミンDの役割。
vii. 非転移性疾患の臨床像と治療法。
1.ポリープ状がんの治療について
内視鏡的に切除された腺腫ポリープや絨毛膜腺腫の外科的切除を決定する前に.外科医は病理検査を行い.患者さんとコミュニケーションを取る必要があります。 直腸悪性ポリープは.粘膜筋層から粘膜下層までの浸潤で定義されます（pT1）。 非浸潤癌と定義されたポリープは.粘膜下層まで浸潤しておらず.局所リンパ節転移を認めない。 委員会は.大腸内視鏡検査時に癌性ポリープをマークするか.外科医が2週間以内に再手術の必要があると判断した場合にマークすることを推奨している。
ポリープ（腺腫）については.先端の有無にかかわらず.完全に切除され.組織学的特徴が良好であれば.その後の手術は必要ありません。 組織学的な特徴としては.血管リンパ管侵襲がなく.断端が陰性であるグレード1/2の病変が良好である。
組織学的特徴が良好で切除断端がきれいな完全切除の単検体非傾斜型ポリープ（pT1）の患者さんは.経過観察を考慮してもよいと思いますが.これらのポリープでは.残存.再発.死亡.リンパ節転移ではなく血液転移など.負の結果の発生率が複数の悪性ポリープよりも著しく高いことを認識することが重要です。 直腸手術もこのグループの患者さんには選択肢の一つです。
また.組織学的特徴の乏しいポリープ.標本の破壊.切除断端の評価ができないポリープには直腸手術が推奨されます。 腺腫の組織学的特徴としては.グレード3または4.血管リンパ管侵襲.切除断端陽性が不良である。 そのような患者さんでは.リンパ節転移のリスクが高まります。 内視鏡的ポリープ切除の場合は.横方向の縁から1～2mm以内に腫瘍が存在すること.温熱療法の場合は横方向の縁に腫瘍細胞が存在することが陽性縁と定義され.コンセンサスは得られていない。
不完全なポリープのある標本や.切除断端が評価できない標本には.経肛門的切除や経腹的切除が推奨される。 組織学的特徴の乏しい症例では.リンパ節郭清を含む経腹的切除を考慮する必要があります。 術前の超音波内視鏡検査は.残存腫瘍の検出精度に限界があるものの.外科的アプローチの選択を導くための追加情報を提供することができる。 ポリープ切除術を受けた患者さんは全員.経過観察が必要です。
2.限局性直腸癌の治療
直腸がんは.直腸硬性顕微鏡検査で肛門縁から12cm以内にがん病変があるものと定義されます。 直腸癌の治療方針の決定は複雑で.直腸癌の外科的治療の目的（治癒か緩和か）に加えて.治療による機能変化も考慮する必要があります。
腸や肛門の機能を正常に保つ.あるいは回復させる可能性.また泌尿器系の機能を温存する可能性を検討する必要があります。 遠位直腸癌の治癒とQOLへの影響を最小限に抑えることの両方を達成することは困難です。 直腸がんは結腸がんに比べて骨盤内再発のリスクが高く.局所再発は予後不良とされています。 その場しのぎの治療には慎重な患者選択と連続した多剤併用治療が必要であり.選択された患者には手術と組み合わせた放射線治療が推奨されます。
(1) 臨床的評価／病期分類
直腸癌患者の初期評価は.疾患の臨床病期分類のための重要な周術期情報を提供するものである。 臨床病期は.手術の傾向や手術方法.周術期の放射線治療を推奨するかどうかなど.治療選択の指針として用いられており.病期の過不足が与える影響は大きいとされています。
初診時に外科的切除に適していると判断された患者さんには.同時進行病変や他の病理組織を評価するための全大腸内視鏡検査.がんの位置を決定するための硬性直腸鏡検査（肛門縁からの腫瘍の距離測定など）を含む徹底した病期分類が必要であります。 さらに.CEAやPSスコアなどの検査も行い.手術のリスクを判断します。 直腸内超音波検査などの画像診断による評価では.腫瘍の浸潤深度やリンパ節転移の有無を術前に評価することができます。
また.術前CTにより.病巣の浸潤範囲や遠隔転移の発生状況などを把握することができます。 直腸癌の術前病期分類には.内視鏡的超音波検査または骨盤MRI.胸部.腹部および骨盤CTが推奨される。CTは静脈内および経口増強で実施し.腹部および骨盤CTが不十分な場合や増強CTが適切でない場合はMRIによる増強が考慮される場合がある。
委員会のコンセンサスは.PET検査はルーチンに使用すべきではなく.PET/CTを実施する場合. 強調CTの代用としてはならない。 PET/CTは.強調CTの所見が曖昧な場合や患者が静脈内造影に禁忌である場合にのみ結果を評価するために使用すべきであるということであった。
直腸癌の術前病期分類における超音波内視鏡.MRI.CTの精度を分析した結果.腫瘍の筋層への浸潤深度を評価する超音波内視鏡とMRIの感度は同等であり.腫瘍の局所浸潤を評価するには超音波内視鏡はMRIよりも特異性が高く.術前Tステージには現在CTが好ましくないことが明らかになりました。
リンパ節転移の感度・特異度は.腸骨.腸間膜.後腹膜リンパ節のCT.MRIでなければ正確に評価できず.CT.MRI.超音波は最適な評価方法ではないと結論付けた研究もある。
内視鏡生検標本は.粘膜筋層への浸潤の有無を慎重に病理学的に評価し.直腸切除を検討する場合は.術前の位置確認と患者への教育のために.早期に腸瘻専門医と協議する必要がある。
(2) 治療に対する反応性の評価
ネオアジュバント療法後の再病期分類は.MRI.CT.EUSが一般的で.外科的処置を計画したり.患者によっては手術や他の治療が必要ない場合もあります。 機能的MRI技術は.微小循環.血管透過性.組織細胞密度を測定することができ.ネオアジュバント化学療法に対応した再病期決定の一助となる。
(3) 手術の方法
手術方法は.病変の位置と範囲に依存し.主に原発性直腸癌病変の治療のために行われます。 治療法としては.ポリープ切除.経肛門的切除.経肛門的内視鏡下マイクロサージェリー（TEM）などの局所治療.経腹的切除と大腸肛門吻合術などの侵襲的治療があります。
(4) 経肛門的切除術
経肛門的切除は.選択的T1.N0早期癌.3cm以下.中分化から高分化.肛門縁から8cm.直腸周囲長の30％以下.リンパ節転移がない場合にのみ適しており.陰影を保証して経肛門的に行うことが可能である。
TEMは病変が完全に直腸内にあれば小さな腫瘍の経肛門的切除を容易にし.より近接した腫瘍に対しては技術的に実現可能である。 経肛門的切除術もTEMも.垂直方向の腸壁を直腸周囲脂肪まで全切除するものである。 腫瘍の断片化を防ぐため.切断断端（3mm以上）と粘膜断端を陰性にする必要がある。
切除した標本は.固定する前に印をつけ.病理医による検査のために送付すること。 局所治療の利点は.合併症が少ないこと.死亡率が低いこと.術後の回復が早いことです。 切除断端陽性，リンパ管浸潤，分化度低下，粘膜下1/3への浸潤など，病理学的に好ましくない所見があれば，より根治的な切除を行うべきである。
経肛門的切除術の限界としては.病変リンパ節の病理学的病期分類ができないことと.リンパ節微小転移は初期の直腸病変に多く.直腸の超音波内視鏡では同定しにくいという証拠があることである。 このことは.局所切除で局所再発の発生率が高くなることを説明していると思われます。 したがって.T1N0直腸癌の局所切除は.切除標本を慎重に検討し.T2病変や高リスクの特徴が確認された場合には経腹的切除を行うなど.慎重に選択する必要がある。
(5) 経腹的切除術
局所手術の条件を満たさない患者さんには.経腹的切除術を行う必要があります。 括約筋の機能を温存した肛門温存手術が望ましい治療法ですが.すべての症例で可能というわけではありません。 術前の放射線治療により腫瘍を小さくすることができるため.腫瘤により当初腫瘍が大きかった症例でも.括約筋を温存することが可能な場合があります。
TMEは直腸間膜を.関連する血管やリンパ節.脂肪組織.直腸間膜を含めて.シャープに分離し.自律神経を温存する方法で全摘出することが推奨されます。
リンパドレナージ領域は直腸腫瘍の位置に影響され.より遠位の腫瘍は上方と側方に.より近位の腫瘍は上方にのみドレナージする。TMEアプローチでは.腫瘍上方のリンパ還流領域を根本的に除去でき.委員会はこれらのリンパ節が臨床的に関与を疑われない限り拡大リンパ節郭清は推奨していない。 肛門機能が保たれ.遠位面がきれいであれば.TMEの後に結腸肛門吻合術を行う必要がある。
直腸上部・中部では.TMEのLARを腫瘍の遠位下縁から4～5cmまで延長してから大腸吻合を行うことができ.治療の選択肢のひとつとなります。 吻合が不可能な場合は.人工肛門が必要となります。 TMEが広ければ.リンパ節郭清が適切に行われ.周縁部陰性化の可能性が高くなる。
腫瘍が肛門括約筋や挙筋に直接浸潤している場合は.APRとTMEの併用が必要です。 APRでは直腸S状結腸.直腸および肛門周囲の腸間膜.直腸間膜および肛門周囲の軟部組織をすべて切除し.必然的に結腸瘻を必要とする手術となります。
TME後の手術標本の評価は重要であり.外観.完全性.CRM（委員会は腫瘍が切開縁から1mm以内にある場合.CRM陽性と定義している）の一般的評価を含む。
(6) 腹腔鏡下摘出術
直腸癌の腹腔鏡治療に関する研究はほとんどない。 当面は.直腸がんに対する腹腔鏡手術の方が臨床試験には適していると思います。
(7) 切除可能な非転移性疾患に対するアジュバントおよびネオアジュバント治療
II期またはIII期の直腸癌に対するネオアジュバントおよびアジュバント治療は.局所再発のリスクが高いため局所治療を含む。 リスク因子としては.骨盤壁構造および臓器位置への近接.漿膜包埋の欠如.広い切除縁を得るための技術的困難さなどが挙げられる。 一方.大腸がんのアジュバント治療は.大腸がんは局所再発のリスクが低いという特徴があるため.遠隔転移の予防に重点が置かれます。
放射線治療は直腸がんの局所再発率を低下させる一方で.毒性も増加させます。 近位T3N0M0直腸癌など.再発リスクの低い一部の患者には.手術と補助化学療法で十分な場合がある。 しかし.臨床の現場では病期分類が不十分なことが多いため.ガイドラインでは.やはり術前放射線治療を行うべきであると推奨されています。
併用療法には.手術.複合放射線療法.化学療法が含まれ.ステージIIまたはIIIの直腸がん患者さんに推奨されます。 周術期の骨盤内RTガイドラインでは.術前放射線療法後に術後化学療法を行う方法と.化学療法.放射線療法後に手術を行う方法の2つの治療順序を推奨しています。 化学療法.放射線療法を含む周術期治療の期間は6ヶ月を超えないこと。
術前・術後の放射線治療については.ステージⅡ・Ⅲの患者さんには術前放射線治療を推奨しています。 病理評価でup-stageとなったI期の直腸がんには.術後放射線治療が推奨される。 術後放射線治療レジメンは通常サンドイッチレジメで.放射線治療の前後に化学療法が併用され.典型的には5-FUを含む化学療法レジメンが使用される。
放射線治療併用による利点としては.局所的な放射線治療の増感.全身的な病変の制御.術前放射線治療による肛門括約筋の温存率の向上.病理学的完全奏効の可能性等が考えられる。 放射線治療で使用される主な化学療法剤は5-FUである。 委員会は5-FUの代替としてカペシタビンを推奨し.ネオアジュバント放射線治療にオキサリプラチンを推奨せず.複合放射線治療にベバシズマブ.セツキシマブ.パニツムマブ.イリノテカンを推奨しない。
(iii) 導入化学療法の利点としては.微小転移の早期予防と除去.病理学的奏効率の向上.回腸切除時間の短縮.切除の容易さ.忍容性の向上.化学療法の完遂率の向上が考えられる。 そのため.2015年版では導入化学療法を許容範囲内の選択肢として提示しています。
術前化学療法のみの場合.術前放射線療法を行わない方が放射線治療の毒性を軽減できる。
複数の照射野には.腫瘍.腫瘍床および周囲の2～5cmマージン.仙骨前リンパ節.内腸骨リンパ節.さらに前方構造物に浸潤したT4腫瘍の外腸骨リンパ節.肛門管遠位部に浸潤した腫瘍の鼠径部リンパ節を含めること。 推奨線量は45-50Gyを25-28回で照射します。 小腸放射線治療の線量を減らす技術やポジショニングが奨励され.強度変調放射線治療（IMRT）は臨床試験や再発した疾患の再放射線治療にのみ使用されます。
術前治療.手術.術後補助化学療法の連携が重要である。 術前放射線治療患者に対しては.回復を促進するために.手術前の全線量放射線治療終了後5～12週間の間隔を置くことを推奨している。 間隔が長くなれば病理学的完全寛解の割合が増えるかもしれませんが.臨床的な利点があるかどうかは明らかではありません。 臨床的に長い間隔が適応される場合.出血量の増加.手術時間の増加.マージン陽性率の上昇を招かないようにします。
(vi）ショートコース放射線治療は.従来の放射線治療と同等の局所制御とOSを有しており.治療法の選択肢となり得る。
(7) ネオアジュバント療法への反応性は.長期予後.遠隔転移.局所再発と関連している。 ネオアジュバント療法後に腫瘍がyT1-2にダウングレードした患者は.術後補助療法が有効である可能性が高く.補助療法を行う必要がある。
委員会は.ネオアジュバント療法で完全寛解を達成した人に対する待機的アプローチを支持しない。
9 術前のネオアジュバント化学療法を受けていない場合.ネオアジュバント放射線療法と手術を終了したII期またはIII期の直腸癌患者全員にアジュバント化学療法を行うべきである。 委員会はFOLFOXまたはCapeOXレジメンを推奨しているが.できればFLOX.5-FU/LV capecitabineも使用できる。
(8) T1またはT2患者に対する治療勧告
リンパ節転移陰性のT1病変は.経腹腔的切除でも経肛門的切除でも可能である。 局所切除の病理評価で，分化度不良，断端陽性，粘膜下1/3への浸潤，リンパ管侵襲，T2の再病期分類が認められた場合は，経腹的な再切除を行う。 高リスクで再手術ができない患者には.リンパ節の状態が不明なため.サンドイッチモード化学療法.放射線療法.化学療法を行い.治療不足を減らす必要があります。
リンパ節陰性のT2病変は.局所切除のみでは11～45％の局所再発が考えられるため.経腹的切除を行うべきである。 経腹的切除後のpT1-2, N0, M0ではそれ以上の治療は必要ないが.pT3, N0, M0やリンパ節転移が陽性の場合は.5-FU/LV, FOLFOXまたはcapecitabine ± oxaliplatinによる補助化学療法を1サイクル.次に5-FU/RT または capecitabine / RT.最後に 5-FU/LV, FOLFOX または capecitabine ± oxaliplatin を行うサンドイッチモデル治療が必要とされます。
委員会は.周術期の治療期間を合計で約 6 ヶ月と推奨した。 病理学的にpT3.N0.M0.切除断端陰性で予後良好なものは.第一選択として切除術を行うべきである。RTの効果は小さいと思われるので.化学療法単独を検討すべきである。
(9) T3.T4.リンパ節転移.局所切除不能.切除に耐えられない患者に対する治療法に関する推奨事項
T3-4.N0またはいずれかのT.N1-2または局所切除不能.あるいは手術に耐えられない患者さんには.治療の順序として.化学放射線療法後に切除可能なら切除して化学療法を行う.あるいは化学療法後に放射線療法を行って切除可能なら切除する.という2つの選択肢を用意しています。
5-FU/RTまたはcapecitabine/RTが望ましい。化学療法レジメンはFOLFOXまたはCapeOXが望ましい。禁忌でなければ.切除前に術前治療を考慮すべきである。 委員会は.治療への反応性の低さは切除不能の必要な結果ではなく.外科的な探査が適切であることを推奨しています。 経腹的切除はネオアジュバント療法終了後5～12週間後に行い.周術期治療は合計6ヶ月程度とする。初期治療で手術が適切でない場合は全身療法を行い.その時点でFOLFOXIRIが許容される。
T3.N0または任意のT.N1-2手術は.放射線治療が適切でない患者さんの第一選択治療となり得ます。 経腹的切除後の病理学的病期p T1-2, N0, M0は経過観察のみ.病理学的病期p T3, N0, M0またはp T1-3, N1-2, M0はサンドイッチレジメンで約6ヶ月間治療.病期近位T3, N0, M0でも切除縁陰性かつ予後良好な場合は経腹手術切除後のRTによる効果が少なく化学療法単独も検討可能である。
切除不能な腫瘍に対しては.放射線治療の線量は54Gy以上.小腸に対しては45Gyまでとする。 T4腫瘍や再発癌.あるいは切除縁が非常に近いか陽性の腫瘍に対しては.術中RT（IORT）が切除を容易にし.術中に腫瘍を直接照射する。IORTが行えない場合は.10-20Gyまたはブラキセラピーを検討する。
VIII. 転移性疾患に対する治療の原則
ix. 局所再発病変の治療
直腸癌の局所再発は.骨盤内再発と吻合部再発が特徴である。 切除可能な孤立性骨盤内再発や吻合部再発は.通常.切除後に補助放射線治療または周術期放射線治療と5-FU複合注入で治療する。 切除不能な病巣には化学療法を行い.放射線治療は患者さんの忍耐力に応じて適宜加減しています。 デバルキングはお勧めしません。
X. 治療後のモニタリング
XI. 概要
NCCN委員会は.直腸癌の管理における集学的協力が重要であること.可能であれば少なくとも12個のリンパ節転移を伴う十分な病理学的評価.基準を満たす超音波内視鏡やMRIでリンパ節転移陰性の早期患者の選択肢としての経肛門的切除.残りの直腸癌に対する経腹的切除.T3-4の疑いや確認.局所リンパ節転移を有するほとんどの患者に対する好ましい治療方針としての経術的放射線療法や化学療法を検討しました。
術後のサーベイランスとして推奨されるのは.CEA.胸部・腹部・骨盤内CT.大腸内視鏡検査です。 局所再発は切除を考慮し.化学療法と放射線療法で治療する必要があります。 切除が不可能な場合は.化学療法および必要に応じて放射線療法を実施する必要があります。 肺転移と肝転移のある患者さんは.完全切除が可能であれば外科的切除を検討する必要があります。 同時性転移には周術期化学療法と放射線治療.非同時性転移には周術期化学療法が行われます。
切除不能なびまん性転移病変を有する患者さんには.継続的な治療が推奨されます。 治療を開始する際に考慮すべき原則には.治療を変更する際にあらかじめ計画された戦略が含まれます。 初回治療の選択は.患者さんが強い治療に耐えられるかどうかで決まります。 強い初回治療としては.FOLFOX.FOLFIRI.CapeOX.FOLFOXIRIなどがあり.生物学的製剤を追加することもあります。