進行した固形がんには.不適切な化学療法の問題が存在します。 一方では.腫瘍の発生・退縮は複数の因子や遺伝子が関与する複雑なプロセスであり.腫瘍のゲノムやプロテオミクスに関する人間の理解はまだ不完全なため.臨床現場では個別化治療の実現が難しく.多くの患者が効果のない化学療法を無駄に経験していること.他方では.最近の有効性の向上や長期延命の追求から継続的に過剰化学療法を行う現象は臨床現場ではよく見られることだからである。 大腸癌の緩和化学療法の臨床の現状を分析した。
進行した大腸がんは.他の腫瘍と同様.生存期間が短いため.化学療法を行うことが多いです。 実際には.併用化学療法は進行大腸がんに対して短期的な有効性は向上するものの.長期的な生存期間の延長にとどまることが証明されています。 従来.化学療法は「効果はあるが.それ以上の効果はない」と提唱されてきました。 腫瘍が進行して初めて.治療を中止したり変更したりする適応となります。 実際.化学療法の効果は2-3サイクルで最も明らかになることが多く.その後の化学療法は.腫瘍進行までの期間（TTP）.無増悪生存期間（PFS）.生存期間（OS）を延長する目的で.得られた効果を強固にするためにのみ機能します。
このような長期間の生存率評価指標を臨床的に追求すると.化学療法が有効な患者さんでも.寛解している時間のほとんどは.何週間も何週間も化学療法に苦しんでいることになるのです。 この間.化学療法は毒性副作用のために延期されたり.薬剤の投与量を減らさなければならないことが多く.対症療法や支持療法が必要となり.QOLが極めて悪くなる。 そのため.化学療法後の無増悪腫瘍の適切な治療期間については.医師の間でもかなり意見が分かれています。 英国で190人の医師を対象に行った調査によると.進行した大腸がんに対して3ヶ月間有効な化学療法を行った後に化学療法を中止する医師が30%.6ヶ月間有効な化学療法を行った後に化学療法を中止する医師が50%.残りの20%が化学療法をいつまでも行うことを選択すると回答しています。
現在.腫瘍学において.生存期間の延長を追求することは.患者のQOLを考慮したものであるべきだという認識が広まってきています。 化学療法による重篤な毒性副作用と患者の長期的な生活の質の低下を.限られた生存期間の延長と引き換えにすることは不適切であるが.毒性副作用を回避または軽減して生活の質を確保するために.より長い生存期間を犠牲にすることも賢明ではないだろう。 したがって.患者のQOLを考慮しながら有効性と生存利益を追求することが.今日の大腸癌の内科的治療におけるコンセンサスとなっているのです。 他の腫瘍種における多くの臨床研究により.治療期間の短縮は腫瘍の進行までの時間を短縮するが.生存率にはほとんど影響を与えないことが示されています。
最近.いくつかの試験で.併用化学療法を数サイクル行った後に元のレジメンを中止し.単剤で数サイクル維持するか.無治療で断続的に数サイクル維持し.その後元のレジメンを繰り返すという化学療法のStop and Goモデルが検討されている。 12サイクルの投与により.FOLFOX4による腫瘍進行までの連続化学療法と同等の短期有効性.PFS.生存率が得られました。
さらに.本試験の当初の目的は達成されました。すなわち.単剤維持療法群では.シュウ酸プラチナ製剤を12サイクル中止したことにより.グレード3および4の神経毒性の有意な減少が認められました。 なお.本試験の継続化学療法群はFOLFOX4レジメンで治療されたのに対し.維持療法群はFOLFOX7を6サイクル投与したため.維持療法群のシュウ酸白金酸の投与強度は継続群より37％高くなり.維持期のシュウ酸白金酸投与中止による効果の低下を補った可能性があります。
しかし.初回併用化学療法の有効性が両群で同等であったことから.FOLFOX7レジメンにおけるシュウ酸白金の用量強度の増加は.生存率にほとんど影響を及ぼさなかったと考えられます。 また.両群で5FU/LVの投与法が異なっており.維持療法群では簡便化したLV5FU2（sLV5FU2）による維持療法がより臨床転帰に影響を与えた可能性があり.先行研究でもこのsLV5FU2レジメンはより顕著にPFSを延長させることが分かっています。
併用化学療法後に5FU/LV単剤維持療法を行うことも有効であることから.化学療法の毒性をさらに軽減しQOLを改善するために.単剤維持療法モデルをベースに.併用化学療法数サイクル後に化学療法を中止し.数サイクルの間隔を置いて元の化学療法レジメンを反復する間欠化学療法モデルが試みられました。 化学療法の期間が短いほどTTPは短くなりますが.腫瘍の進行後に再び同じレジメンで治療することも.患者さんにとって同様に有益であることを示唆する研究もあります。
Maughanらは.12週間の単剤化学療法で安定または効果が得られた大腸がん患者を.腫瘍進行まで化学療法を中止し.その後同じレジメンで化学療法を行う間欠投与群と.腫瘍進行まで化学療法を継続する継続投与群に無作為に分類した最初の研究者であった。 その結果.間欠投与群の患者さんでは.毒性副作用や重篤な有害事象（SAE）が連続投与群に比べ有意に少なかったものの.両群間で生存率に有意差は認められませんでした。
この研究は単剤レジメンに対するものであり.化学療法の累積毒性についてはあまり考慮されていませんが.このStop and Go治療のコンセプトをCPT-11.シュウ酸プラチナ系化学療法の併用レジメンに拡張すれば.より有意義な研究となったことでしょう。 なぜなら.高コスト.高毒性.低ベネフィットが.これらの併用レジメンの継続を制限する主な要因だからです。
OPTIMOX2試験[4]の結果.間欠的化学療法群の患者さんのPFS中央値は.併用化学療法後の単剤維持療法と比較して有意に短いものの（28週対32週.p=0.01）.疾患制御中央値（DDC.Duration of disease control）で測定すると.つまり併用レジメンによる無増悪1次化学療法のPFSと2次再化学療法のPFSを合計すると.その患者さんでは 両群間に有意差はなかった（36週対41週.p=0.17）。
間欠的治療により腫瘍の進行が早くなり.無治療期間が短くなる一方で.進行後の再治療により.それまでの無治療期間が生存に与える影響を補うことができ.無治療期間が長いことによる患者のQOLの向上は.腫瘍進行までの時間の短縮に対する補償であると推察される。 Harrisらは.間欠的治療により腫瘍の進行が遅れた可能性があると推測している。 薬剤耐性クローンの出現を抑制し.腫瘍の長期制御を可能にします。
また.2ヶ月間の間欠的化学療法（4サイクル）を行うFOLFIRIレジメンと腫瘍の進行まで継続的に化学療法を行うFOLFIRIレジメンを比較した試験では.PFS.OSともに両群間に有意差がなく.さらに.この間欠的化学療法のモデルは患者さんのQOLの向上だけでなくコストの低減も示唆されています。
また.PFSは特定のレジメンによる継続治療の効果を反映するだけで.治療レジメン変更後の維持治療や間欠治療後の数相の治療効果の総合評価としては適さないため.DDCは両治療レジメンの腫瘍制御の指標として妥当であると考えられる。 一方.OSはその後の治療の影響を強く受けるため.特定のレジメンの有効性を反映させることは困難です。 したがって.多剤併用・段階的治療の場合は.DDCがより適切な有効性の指標となります。
DDCとPFSの関係は3つの場合がある：1つ目は.維持期間またはインターバル期間後に腫瘍が進行し.再度併用レジメンを使用した後に腫瘍がPRまたはSDを達成した場合.DDCはPFSに2回目の併用治療のPFSを加えたものに等しい（図1A）；2つ目は.維持期間またはインターバル期間後に腫瘍が進行し.再度併用レジメン使用後に腫瘍がPDを達成した場合.DDCはPFSに等しくなる（図 第三のタイプは.維持療法または間欠療法後に腫瘍が進行せず（PRまたはSD）.再び併用療法を行った後に腫瘍がPDを獲得した場合.DDCはPFSに等しくなる（図1C）。
進行した腫瘍の多くは.化学療法を何サイクルも継続しても.耐性ができて最終的に失敗するか.耐え難い毒性副作用の発現により早期に中止されます。 今後.維持療法では.シグナル伝達阻害剤.アンチセンス剤.免疫調整剤など.非細胞毒性薬剤の役割がより重視されるようになるでしょう。 なぜなら.これらの非細胞毒性薬剤は.短期的には腫瘍の退縮を誘導する効果は低いものの.腫瘍細胞の増殖を抑制することができ.毒性の副作用が少なく.腫瘍の進行期間や患者の生存期間を遅らせるために有益であると考えられるからです。 当社の基礎研究により.EGFR チロシンキナーゼ（EGFR-TK）阻害剤イレッサが.大腸がん細胞内の化学療法剤の濃度を相当期間維持できること.化学療法（シュウ酸プラチナ.CPT-11 など）によって引き起こされる DNA 障害の修復を阻害できることが確認されました。
したがって.IRESSAを化学療法開始後に順次投与する場合.このようなレジメンは理論的に妥当であり.腫瘍の成長時間の延長に有効であると考えられる。 そこで.化学療法でPRまたはMRを獲得した進行肺がん患者に対して.化学療法を中止し.IRESSA治療を順次適用する臨床第II相試験を実施しました。 その結果.有効性と毒性が評価可能な33名の患者の有効率は24.2%.病勢コントロール率は93.9%.化学療法によるPRの患者1名がその後のIRESSAでCRを達成した。IRESSA治療の毒性はほとんどが軽度で1年生存率は36.4%であった。 IRESSAは.大多数の患者さんにおいて化学療法の効果を強固にするだけでなく.ほぼ4分の1の患者さんにおいて転帰を改善することが示されています。
従来の化学療法が有効であった後に継続的に化学療法を行う場合と比較して.化学療法を中止してIRESSAを順次適用することにより.ほとんどの患者で化学療法の有効性を維持し.化学療法の期間を延長し.化学療法の毒性を回避することができます。 肺がんと大腸がんは生態が異なりますが.大腸がんに対する分子標的薬による維持療法の開発がツールになることは間違いありません。 海外では.OPTIMOX1試験およびOPTIMOX2試験に基づき.VEGFを標的とするモノクローナル抗体ベバシズマブとEGFRチロシンキナーゼを標的とするエルロチニブの併用療法で効果が得られた後の維持療法であるOPTIMOX3試験を最近開始しており.この試験結果を注視しています。
Grothey Aらによる11の第III相臨床試験のデータの最近の解析[9]では.フルオロウラシル.CPT-11.シュウ酸プラチナを含む3クラスすべての薬剤による治療を受けた進行大腸がん患者は.これらのうち1つか2つの薬剤のみの治療を受けた患者よりもOS期間が著しく長いこと.3クラスすべてを使用したかどうかはファーストラインでどの化学療法レジメンを選択するかというよりも重要であったことが示されています（p＝0.0001）。 CPT-11ベースまたはシュウ酸プラチナ製剤ベースのレジメン）がOSに大きな影響を与えた。
GERCORの無作為化臨床試験では.Folfiri順次投与.Folfox6順次投与のいずれのレジメンでも.同等の有効性と生存率が確認されました。 進行大腸癌の治療は.ファーストライン.セカンドラインでどのレジメンを選択するかということにこだわらず.化学療法剤と分子標的薬の3つのクラスを.個々の患者の状況に応じて.段階的かつ順序よく併用.維持.間欠的に治療する合理性が重要であることが示唆された。
結論として.進行性大腸がんに対する化学療法の従来の原則が揺らぎ始めているのです。 QOLを向上させるためには.特に化学療法が既に有効である進行大腸がん患者に対して.適度な化学療法の問題に注意を払い.過剰な化学療法を避ける必要があります。 したがって.5Fu様単剤による維持療法.あるいは併用化学療法の効果発現後の分子標的薬.さらには併用化学療法の効果発現後の治療中止による間欠的化学療法.さらには併用化学療法の期間や維持療法・間欠療法の期間を.薬学経済と医療倫理の観点から探ることが.今後の大腸癌の臨床研究の課題であろうと思われます。