エイズカクテル療法の発展により.免疫再構成の発生が患者の寿命と生活の質を向上させたが.その後.様々な薬剤関連合併症が表面化し.その中でも乳酸アシドーシスはその重要な長期合併症の一つである。乳酸アシドーシスを重症化させないためには.早期発見と早期診断・治療が重要な要素であり.この記事が少しでも参考になれば幸いです。
1.乳酸アシドーシスの発症率は？抗HIV薬の長期服用における乳酸アシドーシスの発生率。臨床調査によると：HAART中の乳酸アシドーシスの全体発生率は10.6症例/1000人年で.女性16.1症例/1000人年.男性1.2症例/1000人年と男女間で有意差があることが判明しています。また.南アフリカでHAART（3TC＋d4T＋1NNRTI）を18カ月間投与したHIV（＋）患者891人を対象にした調査では.乳酸アシドーシスの発症率は19件／1000人年.平均投与期間は7.5カ月.平均血中乳酸ピーク値は9.3mmol/l.死亡率は29％であった。乳酸アシドーシスの総死亡率は30〜60％であり.血中乳酸値が10mmol/lを超えると.死亡率はほぼ100％となる。核酸系抗ウイルス剤の長期投与を受けた患者における無症状または軽症状の高乳酸血症の発生率は.乳酸アシドーシスの定義自体.NRTIによる治療期間.特定の薬剤の使用.人口統計などの要因によって.8％から20％の範囲になることがあります。ほとんどの研究で.NRTI投与患者における症候性高乳酸血症の発生率は0.5〜1％とされています。
2.病態生理と臨床的特徴。ブドウ糖が好気的条件下で水とCO2を生成する代謝過程は好気的酸化となり.嫌気的条件下や線状立体障害下ではブドウ糖はピルビン酸に分解され.乳酸脱水素酵素の触媒作用により乳酸が生成し.解糖の最終生成物となる。高乳酸血症とは.血中乳酸値が2mmol/L以上であることをいう。無症状や軽度の症状の場合もあれば.重症で致死的な乳酸アシドーシスとして発症する場合もあります。一般に乳酸アシドーシスは.血中乳酸値が5mmol/L以上で.代謝性アシドーシスの臨床的特徴および生化学的指標を呈した場合に診断される。その原因メカニズムは完全には解明されておらず.ヌクレオシドアナログによるミトコンドリア損傷を誘発する酸素代謝の変化や.個体自身の肝障害や栄養障害（ビタミンB2やレボカルニチンの不足など）の存在が関係していると推測されている。NRTIはミトコンドリアのDNAポリメラーゼgを阻害するためミトコンドリアに損傷を与える。この阻害はミトコンドリアDNAの枯渇とミトコンドリアの適切な機能に必要な少なくとも一つのタンパク質の合成低下につながり.ミトコンドリアの機能不全と乳酸アシドーシスを引き起こす(3)。NRTIはまた.b-オキシデーションサイクルを損ない.長鎖脂肪酸がミトコンドリアに入るのを妨げ.細胞質に蓄積し.解糖とそれに続く乳酸を増加させ.乳酸／ピルビン酸比の不均衡をもたらす可能性があります。また.NRTIは肝臓に脂肪を蓄積させるため.肝機能が低下し.乳酸を効率的に分解できなくなり.血中の乳酸濃度が上昇することがあります。高乳酸血症の自然経過は未だ不明である。無症状の高乳酸血症患者がNRTIを継続使用した後に必ず乳酸アシドーシスに移行するかどうかは.さらなる科学的研究が必要である。乳酸アシドーシスの症状の発現は.急性と亜急性があり.通常は亜急性の発現がより一般的である。乳酸アシドーシスの初期段階では.患者の症状は分類しにくいことが多く.胃腸の不快感.膨満感.下痢.急激な体重減少のみであることがあります。重症化すると.四肢の脱力.筋肉痛.肝臓の痛みや腫大.肝機能異常.急性膵炎.代謝性アシドーシス減弱などが起こります。それまで安定していた患者が.数日以内に急激に上記の症状を発症した場合は.乳酸アシドーシスの可能性を考慮する必要がある。
適切な検体採取を行いながら.血中乳酸値が3 5 mmol/l, PH £7.35 であれば.乳酸アシドーシスと判断される。NRTIで治療しているAIDS患者では.血中乳酸値が2.0〜5.0mmol/lの場合は通常無症状で.無症状高乳酸血症と呼ばれ.血中乳酸値が3 5mmol/lでそれに応じた臨床症状.血中乳酸値が3 10mmol/l で臨床症状を伴うか否かで乳酸症と診断することが文献で報告されている。その他の検査指標としては.CPK（クレアチンキナーゼ）.LDH（乳酸脱水素酵素）.AMY（アミラーゼ）.AST（グルタミン酸アミノトランスフェラーゼ）.AG（アニオンギャップ）の上昇.低蛋白血症.PHおよびHCO3（重炭酸）イオン濃度の低下.CTスキャン.超音波.肝細胞の脂肪化を疑う肝生検などが異常となることがある。血中乳酸値が5mmol/L未満であれば.乳酸アシドーシスはほとんど発生しない。
血中乳酸値検査の正確性と信頼性のために.検体採取は非常に厳密であることが要求されます：シュウ酸フッ化物チューブの使用.採血時の止血バンドの使用.検体の冷蔵保存と目的地への4時間以内の輸送.酸素供給を確実にするために採血前24時間は激しい活動をしないなどです。通常.血中乳酸値は重症度と相関があり.統計によると0～2mmol/Lが正常値.5～10mmol/Lは死亡率7％.10～15mmol/Lは死亡率30％以上.15mmol/L以上は死亡率60％以上と言われています。したがって.臨床の過程では.積極的に病歴を聴取し.身体を注意深く検査し.病気の特徴を分析し.乳酸アシドーシスの兆候や症状のある患者を適時に早期発見し.死亡率を下げるための措置を適時に取るように努力すべきである。臨床現場からは.乳酸アシドーシスの特定の兆候に注意を払うべきであることが分かります：NRTIで治療中の患者における以下の症状：原因不明の呼吸困難.吐き気.腹痛.衰弱.肝不全など；原因不明の臨床検査異常：アニオンギャップの上昇.低蛋白血症.HCO3減少など。
3.乳酸アシドーシスの治療と予後（アシドーシスの病態生理機序を改善するCVVHも）。以上.高乳酸血症と乳酸アシドーシスの病態生理学的メカニズムを説明しましたが.血中乳酸値の違いや患者の臨床的特徴の違いにより.治療方針が異なることを理解する必要があります。一般に.血中乳酸値が5mmol/L以下の場合は.特別な治療を必要としない。条件が許せば.スタブジンやデソキシクレアチンをABC/TDFに置き換えることも可能です。現在.ほとんどの研究者は.HAARTを受けているHIV患者で血中乳酸値が5mmol/Lを超え.適切な臨床症状がある場合.あるいは血中乳酸値が10mmol/Lを超える場合には.抗レトロウイルス療法を直ちに中止する必要があると考えています。さらに.ブドウ糖の摂取を制限し.適切な鎮静剤である炭酸水素ナトリウムで酸を補正し.レボカルニチン1g Tid.リボフラビン（ビタミンB2）50mg po qd.チアミン（ビタミンB1）100mg po qd.大量ビタミンC 1-3g/d およびコエンザイムQ10 100mg po qdなどのビタミン複合体を適用する必要があります。必要であれば.呼吸器系のサポートと継続的な血液浄化を行う。上記の薬剤の有効性と安全性については.対照試験の結果はない。L-カルニチンはミトコンドリアの好気性代謝の補因子であり.アポトーシスを抑制し.NRTIによるミトコンドリア毒性も回復させる。NRTIに関連する乳酸アシドーシスは.血中乳酸値が10mmol/l以上のHIV感染患者において.レボカルニチンを含む早期治療レジメンで治療に成功した。
重度の乳酸アシドーシスには.積極的な内科薬物療法だけではなく.重度の代謝性アシドーシス矯正と体内で作られる過剰な乳酸を除去する補助として血液透析も必要である。重症乳酸アシドーシス25例のレトロスペクティブな解析では.25例を2群に分け.従来群（13例）には.アロパシー治療.水・電解質バランスの維持.アシドーシス是正のための5％重炭酸ナトリウム点滴などの従来治療が行われました。血中乳酸と血中pHの変化，CVVHによる乳酸除去の効果，患者の死亡率などを観察した．全例に血管アクセスとして中心静脈ライン（シングルニードル.ダブルルーメン）を使用した。CVVHは24時間連続的に実施した。血中乳酸の低下率と血中pHの上昇率は両群間で有意差があったが（p < 0.05）p="">0.05），CVVH 群の患者はAPACHE II スコアが有意に高かった．このCVVH治療による重症乳酸アシドーシス患者群では，血中乳酸の減少速度および血中pHの上昇速度が従来治療よりも速くかつスムーズであることが確認され，両群の死亡率に有意差はなかったが，重症度は従来治療群よりもCVVH群の方が有意に高いことが確認された．CVVHによる重症乳酸アシドーシスの治療では.その治療メカニズムが2つの側面から現れていると考えています。まず.乳酸アシドーシスの最も基本的な治療は.ショック状態の是正や循環改善といった原因に対する治療である。CVVHは.患者の体内環境を改善し.体内の多くの炎症性メディエーターを除去し.微小循環を改善し.組織の低酸素状態を是正することができ.この効果は多くの研究によって証明されています。CVVHの乳酸除去効果は.体内環境を改善し維持することができるため.原疾患の治療のための時間を稼ぐことができる。結論として.CVVH治療により重症乳酸アシドーシス患者の体内環境を改善し.酸塩基平衡を維持することで.従来の内科的薬物療法に基づく患者の生命を救うことができます。
重症乳酸アシドーシスの治療では.呼吸不全の患者に対して.人工呼吸の適用により.動脈血酸素分圧を高め.組織の酸素供給を増やし.乳酸の産生を抑え.乳酸代謝を促進することができます。
薬剤を中止しても乳酸アシドーシス症状が継続または初期悪化し.回復には長い時間がかかると言われています。線状DNAの更新周期は4.5～8週間であり.臨床症状の回復には4～28週間を要します。その時にHIVによって患者の生命が脅かされない限り.症状が消失して血中乳酸値が正常範囲に下がるまで.できるだけ長い期間.中止期間を設ける。最近の研究では.中止後の症状消失までの平均日数は62日（7〜76日）でした。完全に回復した場合.患者は再びHAARTを受けることができますが.以前に使用したNRTIは絶対に避け.できればNNRTIと.ミトコンドリアへの毒性が低いことが知られている1増強PIまたは1NNRTI＋2NRTIなどのPI系薬剤（ABC.TDF.LAM.FTCなど）を使用することが望ましいとされています。高乳酸血症はd4TをABCに置き換えた後に緩和された。ここで強調したいのは.たとえ他のNRTIを安全に使用できる患者であっても.このような患者群では.臨床医は定期的に乳酸値のモニタリングを厳格に行うべきであるということである。乳酸アシドーシス患者の予後は患者の臨床症状からは判断できないので.患者の乳酸アシドーシス発生に特別な注意を払うよう臨床医に警告する閾値をどのように定義したらよいのだろうか。NRTIによる乳酸アシドーシスの予後は.乳酸アシドーシスの原因や臨床医の対応に左右されるため.統計的に9mmol/lの血中乳酸値で判断することにした。乳酸アシドーシスの予後は深刻である。一般に.血中乳酸値は病状の重症度と正の相関があります。上記の治療を行っても有意に低下せず.乳酸値が高い状態が長く続くほど.予後は悪くなる。多変量解析では.死亡率と関連する唯一の変数は.血中乳酸値 >10 mmol/l です。ほとんどの著者は.NRTIで治療を受けているHIV感染者における乳酸値のルーチン検査を推奨していない。無症状で血中乳酸値が軽度上昇し.重炭酸塩が正常な患者が.その後乳酸アシドーシスを発症することは稀である。一方.乳酸アシドーシスの症状があり.それに伴う臨床検査値の異常がある患者や.NRTIによる治療を受けた妊婦では.血中乳酸値をモニターする必要があります。乳酸アシドーシスが完全に回復した後.NRTIの他の薬剤を再投与する場合は.治療開始後少なくとも3カ月間は1カ月ごとに血中乳酸値を再確認することが強く推奨される。