性腺刺激ホルモン分泌不全症（HH）は.視床下部および/または下垂体の異常によりゴナドトロピンや性ホルモンの分泌が低下し.その結果性腺機能低下が起こる異質の疾患群である。 CHHは.先天性性腺刺激ホルモン分泌不全症（CHH）と後天性腺刺激ホルモン分泌不全症（AHH）の2つに大別されます。 CHHは.カルマン症候群（KS）と通常の嗅覚性CHHに分けられる。
HHに関連する遺伝子は.GnRH神経細胞移動に関連するKAL1.FGFR1.PROKR2/PROK2.CHD7.GnRH分泌に関連するKISSl/KISSR1.LEP/LEPR.TAC3/TACR3.PCSK1.GnRH作用に関連するGNRHRなど約14種類です。 GNRHRをはじめとするGnRH作用に関連する遺伝子。 HHの原因遺伝子は様々ですが.同じ原因遺伝子でも異なるタイプのHHがあり.これまでのHHの治療のほとんどは.ホルモン補充療法でした。 これには.思春期発育を誘導するためのテストステロン.ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）/ヒト遺伝子組み換えFSH（rhFSH）.精子形成を誘導するためのパルスGnRHなどの治療が含まれます。 また.停留睾丸や女性化乳房などの異常がある場合は.外科的治療が必要です。
今回は.男性HH患者の診断と治療について概説する。
HHの診断
男性のHH患者の多くは.思春期開始の異常または欠如により成人期に受診しますが.ごく少数が幼児期に診断されます。 出生時に片側または両側の陰睾と小陰唇が存在する男性乳児に多く見られます。 生後1〜3ヶ月の乳児はFSHとLHの分泌が最初のピークに達し.6ヶ月目に減少し.思春期まで再び上昇しないため.生後6ヶ月までにホルモン分泌測定を行えば.確定診断が可能です。 したがって.生後6ヶ月以降の乳幼児におけるゴナドトロピン欠乏症の確定診断は.隠頭症や小陰茎.あるいは嗅覚障害やミラーモーター（KS）など.明らかに症候群を指し示す病変がある場合にのみ推定することができるのです。
14歳以上の男性で思春期が不完全.あるいはまだ不活発なものを思春期遅延といいます。成人男性のHH患者は.小陰茎.小さな精巣容積.二次性徴の欠如あるいは未発達が最も多くみられます。 性ホルモンの不足により.骨端部閉鎖の遅れ.長骨の過成長.「宦官」のような体格.腕の長さが体長より大きい.骨年齢の遅れ.骨密度の低下.そして成人の診断では骨量の低下と骨粗鬆症が引き起こされるのだ。 臨床ホルモン検査では.テストステロン値が3.5nmol/L未満.ゴナドトロピン値が低下しています。 陰嚢の超音波検査では.精巣の容積が減少しています。
患者さんの性腺機能低下症を確認した後.甲状腺.副腎.成長ホルモン.プロラクチンの値を調べ.その他のホルモンを生成する下垂体の機能を確認します。 視床下部-下垂体領域のMRIを実施し.占拠性.浸潤性病変を除外する。 腎臓の超音波検査は.腎臓の奇形や形成不全を調べるために行われます。 家族歴や大病・慢性病の既往歴など.病歴をお聞きします。
CHHの診断は.ゴナドトロピンおよびゴナドトロピン欠乏に伴う症状のみであれば純粋に嗅覚障害であり.低嗅覚や嗅覚欠如もあればKSである。後天性HHの患者は.複数の下垂体ホルモン欠乏やMRI異常を有することが多い。 機能的誘因としては.大病.過度のダイエット.アンドロゲンの乱用.グルココルチコイド.オピオイド.向精神薬の長期使用などが挙げられます。 構造的な病因としては.出血.頭蓋咽頭腫.下垂体腫瘍.放射線または浸潤性病変が挙げられる。
現在.遺伝子診断は研究目的にのみ使用されていますが.明確な家族歴がある患者さんや.特定の症候群を指し示す症状がある患者さんには.遺伝子検査が必要です。
HHの治療
現在.HHの主な治療手段は.テストステロン補充療法を含むホルモン補充療法.外因性hCCおよび/またはthFSHの補充.そして隠頭症や一部の女性化乳房の患者に対するパルスGnRHであるが.やはり手術が必要である。 統計的には.GnRHやhCG治療でも精巣下降を誘導することはできますが.高位停留精巣の効率率は20％以下であるのに対し.精巣固定は95％の成功率なので.精巣の精子生産・発育能力を最大限に保護し腫瘍の発生を抑えるために.早期に精巣固定を行い低温の陰嚢内環境へ移行させることが行われます。 2歳前後が手術に最適な時期であり.早すぎる手術は精巣の血管組織を破壊する可能性があるという研究結果が出ています。 また.薬物治療に反応しない重度の女性化乳房は.手術の助けを借りて治療する必要があります。
以下.HH 患者の薬物療法に焦点を当てます。
(i) 思春期の発育の開始
男性ホルモン療法：現在.男性ホルモン補充療法は.12〜13歳のHH患者の思春期発育を開始させるための第一選択薬として使用されています。
(1)テストステロン療法の機能
テストステロン療法は.主に患者の思春期発育と二次性徴の出現を誘導し.不妊症を回復させるものではありません（下記参照）。 現在.非継続的なテストステロン補充療法を受けている患者さんの10％が.性腺機能低下症の症状の持続的な回復を起こすという研究報告があります。 したがって.HH患者を治療する際には.思春期発育が完了した3-6ヵ月後に治療を中止し.患者の性腺機能低下症の回復の可能性を評価することを考慮する必要があります。
現在の研究では.補充療法はテストステロン濃度を正常の下限まで下げることで正常な性機能を維持できるが.骨密度.筋肉量.ヘモグロビン濃度を回復するにはより高濃度のテストステロンが必要であることが判明している。 一般に.代謝機能（脂質代謝.インスリン抵抗性など）を改善し.副作用（赤血球増殖.気分の落ち込みなど）を軽減するために.ほとんどの患者でテストステロン濃度を15～20nmol/Lに維持するようにします。
(2) テストステロン投与
テストステロン療法には.筋肉内製剤.経口製剤.経皮ゲル.パッチなど様々な剤型があります。 筋肉内製剤には.主にエナント酸テストステロンとシピオン酸テストステロンがあり.いずれも開始用量が50～70％の長時間作用型製剤である。
mg／月とした。 その後.6ヵ月ごとに100～150mg/月まで増量し.3～4年後に250mg/3週まで増量する。 経口剤型はウンデカン酸テストステロンで.開始用量は40
ウンデカン酸テストステロンは.半減期が短く.腸内でジヒドロテストステロンに変換されるため.夕食時に摂取しないと吸収が悪く.40mgから投与される。
経皮吸収型ゲルには.1％テストステロンの強さのTestim? (Malverr Auxilium, Pennsylvania, USA).Testim?
Pharmaceuticals, Inc）.Testogel? （ドイツ・Leverkusen.Bayer Schering社製
pharma, Leverkusen, Germany）.2％テストステロン強度Tostran? (Calashiels, UK, Prostrakan社)の3種類です。 経皮吸収型パッチは.Androph? (Brentford.Glaxo)です。
スミス・クライン）.2.5
mg/dを成人用量として投与する。 英国では.経皮吸収型ゲルやパッチは.使用経験が少なく.局所的な皮膚反応を起こす可能性があるため.思春期発育の誘導には承認されていない。
テストステロンによる思春期発育誘導中は.思春期発育のリズムに合わせて投薬量を調整し.テストステロンの過剰補充や早期の骨端閉鎖を避けるため.3カ月ごとに成長評価を行う必要があり.これにより身長の期待値が低下する可能性があります。 患者の男性化誘導が期待通りであれば.任意の量のテストステロンが投与可能であり.0.8～1.2の皮下埋め込み
mgのテストステロンを投与する方法ですが.この方法は小手術を必要とし.押し出し.感染.局所線維化.瘢痕形成の危険性があります。
(3) テストステロン治療による副作用と対策
テストステロンは末梢でジヒドロテストステロンに変換され.アンドロゲン受容体においてテストステロンの10倍以上の効力を発揮します。 過剰なジヒドロテストステロンは.赤血球増加症.にきび.脂漏性皮膚炎.脱毛.前立腺肥大などの合併症を引き起こす可能性があります。 CAGリピートが短いアンドロゲン受容体遺伝子に変異があると.アンドロゲンに対する感受性が高くなり.テストステロンの投与量を減らす必要があることが分かっています。
テストステロン又はゴナドトロピンを過剰投与された患者では.末梢脂肪組織.特に乳房組織で多量のテストステロンが芳香化することにより.女性化乳房が生じることがある。 これは薬剤の投与量を調整することで元に戻すことができますが.患者によってはエストロゲンに対する乳房組織の感受性が高まり.エストラジオールは基準範囲内であるものの.追加のアロマターゼ阻害剤が必要となる.アナストロゾール1
mg/d.またはエストラジオール拮抗薬.タモキシフェン20
mg/dを早期に投与することにより女性化乳房を回復させることができるが.長期間の使用は避けた方がよい。 女性化乳房の重症例で.薬物療法に反応しない場合は.外科的治療を行う必要があります。
テストステロン治療により前立腺体積が増加する可能性があるが.同年齢の性腺機能が正常な対照群と比べて大きくならないはずであり.テストステロン治療により前立腺特異抗原（PSA）が増加することはない。 テストステロン補充療法と前立腺がんの発生率との相関については結論が出ておらず.前立腺がんが若い男性に発生することはほとんどありません。 前立腺や下部尿路の症状があり.PSAが2倍以上.あるいは4倍以上上昇している場合。
μg/Lの場合.泌尿器科医に紹介し.精密検査を受ける必要がある。
メタボリックシンドローム（MS）と性腺機能低下症の内部リンクが研究で示されており.MS患者における性腺機能低下症の発生率の増加や.テストステロン値が低下した患者におけるMSおよび糖尿病のリスクの増加が報告されています。 CHH患者は健常対照者と比較して.ウエスト周囲径.血圧.空腹時血糖値.インスリン値.中性脂肪が有意に高く.高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）が有意に低く.テストステロン投与により悪化し.MS発症率が高くなることが示された。 しかし.HDL-Cの減少が動脈硬化を引き起こすかどうかについては結論が出ていない。 他の研究では.後天性性腺機能低下症の患者は動脈硬化が進んでいること.テストステロン治療により動脈血管の機能と構造が改善されることが分かっていますが.正確なメカニズムは分かっていません。 したがって.テストステロン治療中は心血管系の危険因子を検査し.メタボリックシンドロームの予防と治療を同時に行う必要があります。
2.ゴナドトロピン療法。
一部の研究者は.ゴナドトロピン療法を早期に適用して精巣の発育を誘導し.思春期開始を誘導する可能性を示唆している。 のゴナドトロピン投与は.精原細胞の成熟を促進し血漿テストステロン値を上昇させることが主な効果ですが.将来の精子形成を抑制する副作用があることがわかっています。 精巣固定前にhCGを前処置すると.精巣固定のみの患者には見られない精巣生殖細胞のアポトーシス変化や精巣炎症が起こることがあります。 したがって.最初の6ヶ月間の乳幼児の生理的なゴナドトロピンの急増をシミュレーションすることは.現在のところ推奨されていない。 しかし.HHの乳幼児や小児に生後早期にFSHやLHを投与すると.精巣体積や陰茎長が増加し.血漿中のインヒビンBや抗ミュラーホルモン値が上昇することも明らかになっていますが.将来の生殖能力を向上させられるかどうかはまだ不明なままです。 したがって.ゴナドトロピンを応用した思春期発育の誘導の実現性については.まだ評価が必要であるが.本症は希少疾患であるため.大規模サンプルを用いた統計学的研究が課題である。
(ii) 精子形成の誘導
ゴナドトロピン療法：現在.精子形成の誘導にはhCG.FSHなどのゴナドトロピン療法が主に用いられている。
(1)ゴナドトロピン療法の機能と使用法。
hCGはテストステロンの合成を促進し.精索静脈瘤を拡げ.精原細胞の数を増加させる。 通常.初回は1500IUを週2回皮下注射するが.感受性の低い患者には10,000IUまで増量する必要がある。
IU.2回/週で正常なテストステロンレベルを誘導する。 陰睾がなく.治療前の精巣容積が大きい患者では.hCG治療単独で精子生成を誘導することができるが.これはおそらくこの患者群ではFSHの分泌が残存しているためであろう。 hCG療法に感受性のない患者.あるいは重度の乏精子症や無精子症の患者には.さらにFSH療法が必要です。
現在.rhFSHが使用されており.初期用量は75IUを隔日で皮下注射し.造精効果および精巣の発育が認められない場合は.150IUを隔日で注射.あるいは150IUに増量することが可能です。
hCG+FSH治療により.6～24ヶ月後にはほとんどの患者で精巣容積が増加し.80～95％の患者の精液中に精子が出現する（停留精巣の患者を除く）。 ゴナドトロピンは従来.筋肉内注射で投与されていましたが.皮下投与も可能であり.患者さんのコンプライアンスを大幅に向上させることができます。
オーストラリアのLiuらは.ゴナドトロピンを投与した75人の患者を対象にした研究で.この治療により50％の確率で
の男性HH患者が生殖能力を有していた。 患者の精液中に精子が存在する治療期間の中央値は7.1カ月.妻が妊娠するまでの期間の中央値は28.2カ月であった。 精子濃度の中央値は5×106から8×106で.少なくとも妊娠中期までは治療を行い.胚が安定して流産しにくくなり.患者の精子は将来の生殖補助医療用に冷凍保存でき.コストを抑えることができました。 近い将来.再び子供を持つことができる患者さんには.hCGのみで治療して生殖能力を維持し.近い将来.子供を持つことができない患者さんには.テストステロン治療を再開することが可能です。
(2) ゴナドトロピン療法に影響を及ぼす因子と有効な指標。
ゴナドトロピン治療に影響を与える要因は.治療前の精巣容積.停留睾丸の既往.性腺の成熟度.過去のアンドロゲン治療の既往などです。 治療前の精巣容積の大きさは.造精器治療と妊娠までの時間に独立した影響を与える。 以前のアンドロゲン療法は.おそらく精子形成を直接阻害するアンドロゲン誘発性尿道周囲線維化の結果として.精子形成の誘導を長引かせる可能性があります。
近年.抗ミュラーホルモン（アニミュラー
ホルモン（AMH）の研究により.精巣におけるAMHの産生はアンドロゲンやFSHと密接な関係があり.ゴナドトロピン投与初期に精液中のAMHが上昇することは.その後の精子形成の良好さを予測できることが分かっています。 したがって.精液中のAMH濃度は.HH患者におけるゴナドトロピン治療の効果の予測因子として考えることができる。
2.パルス性GnRH療法
(1) パルサタイルGnRH療法の方法。
GnRHは主にプログラム可能な携帯用注入ポンプを通して機能します。 腹壁に装置を装着し.パルス状のGnRHを2時間皮下投与する。
1回5μgから開始し.4週間後に1回2μgまで増量できる。
μgを血漿中FSH及びLHが生理的レベルに達するまで投与した。 GnRH治療中は.6～8週間に一度.血漿中のテストステロン値を検査する必要があり.通常3～6ヶ月後に有意に上昇し.18～139週間後に精液中に精子が出現します。
(2) 脈動性 GnRH 治療の影響因子.有効性.副作用。
パルス式GnRH療法の効果に影響を与える要因として.精巣容積.停留睾丸の既往.インヒビンBなどがあり.インヒビンBは60
ng/mlをGnRH処理後の精巣発育能のノードとした。 少数の患者はGnRH治療に鈍感であり.その多くはKAL1遺伝子に変異を有する患者である。おそらく.この変異がGnRHシグナル伝達経路を破壊するためであろう。 GnRH治療はゴナドトロピン治療よりも精巣成長速度に優れた効果を示すが.最終的な精巣体積.造精能.精子濃度.受胎率には有意な優位性はないというエビデンスがある。
パルスGnRH療法は.皮下注入システムでポンプを常設し.感染予防のために注入部位を不定期に変更する必要があり.患者さんの生活に多少の支障をきたすことがあります。 また.この治療法は高価であり.ゴナドトロピン療法とGnRH療法の選択は.患者さんの希望と具体的な状況に応じて行う必要があります。
ゴナドトロピン投与に反応しない難治性の乏精子症や無精子症の患者さんには.主に人工体外受精.人工子宮内受精.卵子への単一精子の細胞質内マイクロインジェクションなどの生殖補助医療に頼ることが可能です。 ただし.その前に遺伝カウンセリングを受ける必要があります。
概要
HHの診断は.患者さんの臨床症状.臨床検査.画像診断に基づいて行うことができ.難しくありません。 この患者群に対する現在の薬物療法は.主に思春期発育を誘導するためのテストステロンと.精子形成を誘導するためのゴナドトロピン療法で構成されています。 パルスGnRH療法も精子形成を誘導することができるが.高価であり.小手術を必要とするため.患者ごとに選択する必要がある。 思春期の患者がテストステロンによる長期補充療法を受ける場合.投与量を調整し.早発性骨端閉鎖などの副作用を防ぐために.血中テストステロン濃度を定期的に検査する必要があります。 性腺機能低下症が回復する可能性を評価するため.患者が思春期を完全に迎えた後に短期間の治療中止が検討される。 また.MSとHHの間には関連があるため.心血管危険因子を検査することも重要である。 ゴナドトロピン療法において.AMHはその効果を予測する因子として期待されています。 薬物療法に反応しない患者さんは.生殖補助医療に頼ることもあります。