浸潤.転移関連分子
1.上皮細胞成長因子
上皮細胞成長因子（EGFR）は.細胞の増殖を制御するペプチドで.チロシンキナーゼ活性を持つ。 EGFR受容体は.細胞膜に埋め込まれた分子量170kDのリン酸化タンパク質で.癌原遺伝子C-erbB-1の発現産物である。 Steeleの研究では.大腸がんにおけるEGFR受容体の高発現は.予後不良と関連すると結論づけられました。 中国では.Wang Lixia ら[121]も.大腸がん患者の生存率と腫瘍組織における EGFR の発現率が負の相関を示し.予後予測因子として利用可能であることを報告している。 EGFRと競合的に結合するモノクローナル抗体C225が臨床治療に使用されているが.EGFRの予後的意義についても.より多くの情報を蓄積していく必要がある。
2.血管内皮細胞増殖因子
固形がんの増殖や転移には新生血管が必要であり.腫瘍の血管新生は.最近腫瘍細胞によって同定された新しい腫瘍血管制御因子である血管内皮増殖因子（VEGF）によって制御されています。
高橋らによる大腸癌の研究[122]では.VEGF発現が陽性のものは陰性のものに比べてMVCが有意に高いことが示された。 また.がん浸潤の最先端では.微小血管の密度が高いほど新生血管が顕著であり.VEGFの発現が新生血管の部位と一致していることから.VEGFの発現が浸潤増殖と関連していることを示しています。 大腸癌の VEGF 陽性発現患者は VEGF 陰性発現患者に比べ有意に予後が悪いという研究結果があり. 大腸癌の生物学を反映し.予後の指標として意味がある[123, 124]。 それに対する分子標的薬であるアバスチンは.すでに臨床で使われています。
3.微小血管密度(MVD)
MVDは腫瘍周辺のリンパ管浸潤と関連しており.腫瘍細胞の脱落や末梢血管やリンパ管を介した遠隔部位への転移を増加させる高密度微小血管を予測することができます。 大腸がんにおいて.外科的に切除されたリンパ節の状態は.常にその最も重要な予後因子であった。 しかし.リンパ節転移の有無だけでは大腸がんの予後の違いを十分に説明することはできません。実際.リンパ節転移陰性の患者さんの約25%は.依然として再発・転移を起こすと言われています。 リンパ節の陰性・陽性は.大腸がん手術後の再発・転移のリスクを正確に評価するものではありません。 MVDは.最近.大腸癌の予後指標として報告されている[125, 126]。 リンパ節転移陰性の早期大腸がんにおいて.転移の可能性がある患者や転移のリスクが高い患者を選択し.術後全身補助療法を行う際に.MVDが有効であることを示すことができる。
4.マトリックスメタロプロテアーゼと阻害剤
マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPS）は.腫瘍の浸潤や転移に重要な役割を果たすマトリックス分解酵素群で.TIMPSは.TIMP1.TIMP2.TIMP3.TIMP4という4つの転移抑制因子群に分類されるものです。 MMP-1（コラゲナーゼ）は腫瘍細胞に存在し.陽性患者は予後不良の傾向があり.病期との関連はなかった。 腫瘍のMMP-9タンパク質が陽性である患者は.病期とは無関係に予後が悪いと報告されている[128, 129]。 国内の研究[130]では.MMP-2の発現はリンパ節転移および遠隔臓器転移と正の相関があり.Bakerらの研究[131]と一致すると結論づけている。
5.ウロキナーゼ型フィブリノゲン活性化因子・阻害因子
ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（uPA）は.フィブリノーゲンからフィブリンへの変換を触媒するセリンプロテアーゼであり.様々な細胞外マトリックス成分を分解し.またMMP-2の活性化を促進するが.これには別のクラスの転移抑制剤であるフィブリノーゲンアクチベーター阻害（PAI）が対抗している。 一般に.腫瘍内のuPA免疫組織化学的陽性細胞の数が多いほど予後が悪く.PA I-2濃度が高いと予後が良いとされています。
6.E-カルシニューリン
E-カドヘリンは.Ca2+依存性の細胞間接着分子であり.細胞質部分では細胞内タンパク質.特にβ-カテニンと相互作用し.正常な細胞機能を維持しています。 E-カルシニューリンの消失と腫瘍細胞の浸潤の増加は.大腸がんの初期変化の一つである。 E-カルシニューリンの低発現は予後不良と関連することがほとんどである[103, 130]。
7. nm23
17q21.3 に位置する腫瘍転移抑制遺伝子で.ヒトヌクレオシド二リン酸キナーゼ（NDPK）をコードする。nm 23 遺伝子の正常発現は.腫瘍細胞の浸潤と転移を抑制するだけでなく.間接的に腫瘍形成を抑制する。nm 23 アリルの欠損または突然変異は大腸がん転移と関連している。 nm23遺伝子の異常発現は大腸in situ転移と密接に関係している。 中国では.Qin Zikeら[133]が.大腸がん患者においてnm23タンパク質の発現が低下すると.腫瘍細胞の悪化が進み.浸潤・転移を引き起こし.それに伴い予後が悪くなると報告しています。
がん細胞抗原の発現
1.カルチノエンブリオニック抗原（CEA）
大腸がんで発現する抗原のうち.最も明確に研究されているのがCEAである。 免疫組織化学的手法により検出されるがん組織中のCEAの分布形態は.①A型：CEAががん細胞表面に分布.②C1型：CEAが細胞極性をもって細胞質内に分布.③C2型：細胞極性とは無関係に細胞質内に拡散分布.④S型：がん細胞周囲の間質内に存在する4つの形態があります。 また.A型を内腔縁型.C1型を細胞質型.C2型とS型をびまん型と呼ぶ著者もいる。 高分化癌や中分化癌の組織では.A型とC1型が優勢である。C2型は中分化の程度と相関があり.中分化癌や低分化癌.特に低分化癌では.S型が優勢である。 分化度の異なるがん組織におけるCEAの分布形態は交差しているが.CEAの分布部位はがん細胞の分化度と密接に関連している。
一般に.CEAの発現様式や発現強度は.大腸がんの臨床生物学の重要な指標であると考えられており.CEAの発現が強く.分布様式が拡散するほど.病理学的分化度が低く.腸管壁への浸潤が深く.リンパ節転移や手術後の転移再発率が高く.生存期間が短く.予後が悪いと言われています。 術前の血中CEA陽性.組織CEAのびまん性強陽性発現は予後不良を示し.術後補助療法で経過観察する必要がある。
CEAの発現はDukesステージや核のDNA ploidyと相関し.特にDukes C.Dステージでは異数体がん組織でのCEAの発現が2倍体がん組織より有意に高く.CEAと予後の相関を反映していると考えられる。
2.血液型抗原
多くの研究により.遠位結腸や直腸粘膜では血液型ABH抗原が発現しないことが確認されているが.これらの部位の腫瘍ではABH抗原が存在する。ABH抗原は過形成ポリープよりもむしろ腫瘍性（腺癌）ポリープに存在する。 モノクローナル抗体によって同定される腫瘍関連抗原の多くは変異型血液型糖脂質であり.変異型ルイス抗原は大腸がんに関連するもう一つの胚性抗原群に相当する。
3.モノクローナル抗体で標識された抗原
Koprowskiらはモノクローナル抗体17-lAを発見し.この抗体の投入により細胞増殖が免疫抑制された。 Johnsonらはモノクローナル抗体B72.3を用いて高分子糖蛋白質（TAG-72）を発見した。 この抗原は大腸がんの85%で発現していますが.原発巣.リンパ節.遠隔転移巣での発現にはまだかなりのばらつきがあります。
4.Tn抗原
正常な腸管粘膜上皮やその腫瘍から分泌されるムチンは.多様な糖鎖を持つ高分子糖タンパク質であり.これらのオリゴ糖鎖は長さは異なるが.すべて粘液ポリペプチドのセリンまたはスレオニンに結合し.Tn抗原と呼ばれるGaINAc-O-Serlthr構造を形成する。Tn抗原はさらに糖転移酵素の制御により特定の糖分子が付加されて糖化し.そこにサラバ-酸が加わって Itzkowitzは.大腸癌の87.5％がシアロシル-Tn抗原を発現し.年齢.性別.人種.発生部位に影響されないと報告した[134]。 年齢.性別.人種.発生部位.Dukes病期.浸潤深さ.分化度.倍数性に関係なく.シアロシルTn抗原陰性と陽性の5年生存率はそれぞれ100％と73％（P < 0.05 ）だった。 重回帰分析により.シアロシル-Tn抗原の発現と腫瘍のプロイディーが再発と予後の2つの最も重要な予測因子であることが示された。 したがって.Sialosyl-Tn抗原は大腸がん患者における独立した予後予測因子であると考えられた。
テロメラーゼ活性
tatsumotoら[135]は.大腸がん100例と非がん病変の大腸粘膜100例を術後3年間追跡して.テロメラーゼ活性と長さを観察しています。 非がん病巣の大腸粘膜標本でも測定可能なテロメラーゼ活性が認められたため.テロメラーゼ活性値を3群に分け.高活性群は非がん病巣群の50倍.中活性群は10〜50倍.低活性群は10倍以下とした。 100個のがん組織のうち.28個が中程度の活性を示し.44個が高い活性を示した。 テロメラーゼ活性が高い患者さんは.中等度や低度の活性のグループに比べて.有意に予後が悪かったです。 また.根治手術を受けた87名の患者において.テロメラーゼ活性が高い患者は無病生存率が有意に低く.テロメラーゼ活性が大腸がん患者の独立した予後指標の一つである可能性が支持されました。
Shoji [136] は.大腸がん 30 標本とそれに対応する正常大腸粘膜 30 標本のテロメラーゼ活性 (TA) を調べた。 テロメラーゼ指数はTIで表され.TI = log(A-B)で定義されます。aはがん組織のテロメラーゼ活性.bは正常粘膜のテロメラーゼ活性を表し.がん組織では正常粘膜より有意に高くなります。 tiは腫瘍の浸潤深さと密接に関係していますが.年齢.性別.組織型.位置.リンパ節転移.リンパ浸潤.Dukesステージには関係しません。 相関はありませんでした。 肝転移の5例中4例でTIが上昇しており.TIが高いことは大腸癌肝転移のリスクファクターとなる可能性が示唆された。
マイクロサテライトの不安定性
マイクロサテライト不安定性 (MSI) は MMR 遺伝子の変異や欠損と関連しており.MSI はほぼ全ての遺伝性非ポリポーシス大腸癌 (HNPCC) と散発性大腸癌の 13%に関連している [137] 。 比較的MSI(+)の大腸がんは.近位結腸に発生しやすく.粘液性で低分化の病型であるが.野生型p53の発現が多く.予後も良い[138]。gryfe et al[139] は大腸がん患者607名を対象に.MSI(+)は低悪性度の病型と関連するが.他の予後指標とは独立して予後の良さを示唆でき.局所がんが減少することを示唆した リンパ節転移と遠隔転移のリスクは.MSI(+)とMSI(-)の5年生存率がそれぞれ76%と54%であった。 MSI(+)進行大腸癌のイリノテカン化学療法に対する感度が報告されており.大腸癌の予後判定におけるMSIの価値が示唆されている[140]。
サバイバン
Survivinは.17q25に位置する15kbの遺伝子で.4つのエキソンと3つのイントロンを含み.142アミノ酸を含むタンパク質をコードする.新しく同定されたヒトIAPsファミリーで最も研究されているタンパク質（IAP）である。 正常な成熟した組織では発現していないが.肝臓がん.肺がん.大腸がん.膵臓がん.前立腺がん.乳がんなど.ヒトの最も一般的な腫瘍では広く発現している。 Survivin の高発現は大腸がんの再発・転移と関連することが示唆されており.その発現状況は大腸がんの根治手術後の独立した予後因子であり.大腸がん患者の予後の貴重な指標となる[141-143]。 一方.腫瘍細胞におけるSurvivinの発現または機能を阻害すれば.腫瘍細胞の自発的なアポトーシスを誘導することができる[144]。 現在.Survivinを標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチド.RNA干渉剤.いくつかの低分子化合物など.腫瘍細胞を殺しながら化学療法の感度と効果を高めることができる有効なSurvivin阻害剤をスクリーニングする研究が行われています [145]。 Survivinは大腸癌の理想的な遺伝子治療および免疫療法のターゲットとなる可能性があります。 分子標的