1.膵臓癌の外科治療の進歩 膵臓癌の手術は.数十年の発展を経てかなり成熟してきており.近年.その適応や手術方法に革命的な変化はありません。 最近の進歩は.主に手術の安全性の向上と長期予後の改善に焦点が当てられています。 (1) 膵頭十二指腸切除術の進歩 膵頭十二指腸切除術（PD）は.膵頭癌の治療において日常的に行われている手術方法である。 近年.上腸間膜動脈アプローチ[1].フックアプローチ[2].ポストアプローチ[3]など.手術アプローチの改良が進んでいます。 これらのアプローチには違いがあるが.いずれも上腸間膜動脈（SMA）を探り.膵臓の腸間膜を完全かつ一様に切除することが重要である。 これらのアプローチの主な利点は.SMA.門脈-上腸間膜静脈（PV-SMV）への腫瘍の浸潤.腫瘍の切除可能性.PV-SMV複合切除の必要性を早期にかつ確実に判定できることである。 また.上記の方法は.古典的なPD術式における鉤状突起切除時の腫瘍の圧迫を回避しつつ.SMA右側の神経・リンパ組織の輪郭を整えやすく.腫瘍の根治切除率を高めることができ.より腫瘍フリーの原則に合致しているといえます。 (2) 膵体尾部切除術の進歩 膵体尾部癌に対する従来の外科的治療法は膵体尾部切除術（DP）であったが.現在では膵体尾部切除術が主流となっている。 最も代表的なものはRAMPS（Radical Antegrade modular pancreatosplenectomy）で.まず膵臓のネック部を切断し.脾動脈をルート結紮で切断.腹腔動脈（N9）.上腸間膜動脈左リンパ節（N14）を切除し.左腎静脈の表面に沿って膵臓尾部.脾臓.左側膵臓の全切除を行うもので.膵臓の切除は.脾臓の切除は行われません。 尾部.脾臓.左前腎筋膜を含む全組織を切除する。 この手術の利点は.より多くのリンパ節を廓清し.断端陽性の確率を下げることができるため.最終的に腫瘍の局所再発率を下げ.患者さんの長期生存率を向上させることができることです[4-8]。 現在.膵臓がん化学療法における「ゴールドスタンダード」としてのゲムシタビンの地位は揺るぎなく.NCCNガイドライン.ESMOガイドラインともに.ゲムシタビンを第一選択の化学療法薬として推奨しています。 これまで実施された臨床試験の多くでは.ゲムシタビンが対照薬としても使用されています。 近年.進行性膵臓癌に対するゲムシタビン系化学療法として.フルオロウラシル.シスプラチン.オキサリプラチン.カペシタビン.イリノテカン.ドキソルビシン.ドセタキセル.ペメトレキセドの組み合わせなど複数の組み合わせがありますが.患者全体の生存率を大きく改善するには至らず.いくつかの新規薬剤を用いることにより.以下に述べるように膵臓癌の内科治療成績に一定の改善が見られるようになっています。 (1) アルブミン結合パクリタキセルとゲムシタビンレジメンの併用化学療法は進行性膵臓がんの治療成績を改善した アルブミン結合パクリタキセルは新世代の標的パクリタキセル製剤で.主にナノテクノロジーを利用してパクリタキセルをヒト血液アルブミンに結合させて平均直径130nmのゼラチン状懸濁粒子にする[9]. 改良された剤形は.パクリタキセルの水溶性を改善し.溶解が早くなり.遊離パクリタキセル濃度のピーク時間が早くなり.組織への分布が早くなるという本来の薬物動態を変化させた。 また.腫瘍間充織の線維成分を著しく減少させ.内皮細胞成分を増加させることにより.腫瘍細胞内の薬剤濃度を増加させることがわかった[10]。 これらが.アルブミン結合パクリタキセルが従来のパクリタキセルよりも有効である理由であると考えられる。 アルブミン結合パクリタキセルとゲムシタビンを併用した臨床第I/II相レジメンでは.44人の進行患者が125mg/m2のアルブミン結合パクリタキセルと1000mg/m2のゲムシタビンを4週間サイクルで併用し.それぞれ全生存期間中央値（mOS）と無増悪生存期間（mPFS）が12.2カ月と7.9カ月達成しました [10]． ゲムシタビン単剤投与と比較して.併用化学療法群はmOS（8.7カ月対6.6カ月）で有意に生存率が高く.さらに3年生存率はゲムシタビン単剤投与群0に対して併用化学療法群4％であった[11]。2015年のNCCNガイドラインでは.境界切除可能な膵臓がん（BRPC）患者に対するネオアジュバント療法として.本レジメンを推奨しています。 (2) テージオ単剤経口投与はゲムシタビン単剤化学療法に劣らない テージオ（S-1）は配合された経口抗がん剤で.近年.進行性膵臓がんの化学療法に探索されている薬剤です。 日本と台湾で実施されたGEST試験では.進行膵臓癌のファーストライン治療におけるS-1の有効性が検討され.S-1単剤投与はゲムシタビン単剤投与に劣らず（mOS: 9.1 months vs. 8.8 months）.忍容性が高いことが確認された[12]。 現在.本薬はアジア人集団でのみ研究されているため.他の集団での有効性をさらに検討する必要があります。 (3) FOLFIRINOX療法は.転移性膵臓癌の化学療法におけるブレークスルー フルオロウラシル.フォリン酸カルシウム.イリノテカン.オキサリプラチン（FOLFIRINOX）療法は.フルオロウラシルをベースにした併用化学療法の最大のイノベーションである。 PRODIGE試験では.FOLFIRINOX化学療法を受けた転移性膵臓がん患者において.ゲムシタビンと比較して無増悪生存期間と全生存期間に有益性が認められました（mPFS：6.4カ月対3.3カ月.mOS：11.1カ月対6.8カ月）[13]。 しかし.ゲムシタビン単剤投与と比較して.FOLFIRINOXレジメンは毒性副作用.特に好中球減少.血小板減少.下痢の発生率が有意に高くなりました。 治療中.37.7％の患者がレジメンの副作用に耐えられずFOLFIRINOXを中止し.58.3％が用量調整を必要とした[14]ため.このレジメンは体調の良い患者に限られる。 2015年NCCNガイドラインは.BRPC患者のネオアジュバントレジメンとしてFOLFIRINOXを推奨している。 (4) 分子標的薬 近年.分子標的薬が注目されており.選択性が高く.耐性が少なく.広域に有効で安全性が高いという特徴がある。 最近の研究では.抗VEGF薬やEGFRベースの標的薬とゲムシタビンの併用は.進行性膵臓癌の生存率にほとんど影響を与えないことが示されています。 初期の研究では.エルロチニブのみ生存期間の延長が認められ.2013年のNCCNガイドラインでは.進行膵臓がんの治療にはエルロチニブとゲムシタビンの併用が推奨されていたが.実際にはエルロチニブ併用のメリットは0.3カ月（mOS：6.2カ月対5.9カ月）と非常に限られていた[15]。 最近では.ヒト化モノクローナル抗体ニトロズマブが注目されており.進行性膵臓がんに対してゲムシタビンとの併用でゲムシタビン単独に比べ有意に延長した（mOS：8.7ヶ月対6.0ヶ月）多施設共同臨床試験の結果があり［16］.その大規模臨床試験の意義があるとしている。 本試験の最終報告は2015年に発表され.初期治療の局所進行性膵臓がん患者214名をゲムシタビン単独または低酸素性腫瘍細胞を標的とする新規標的薬との併用に無作為に割り付けました OSに有意差は認められなかったが.高用量/低用量TH-302併用群のOS中央値はそれぞれ8.7ヶ月.9.2ヶ月であり.単剤群の6.9ヶ月より良好な結果であった。 この研究は.膵臓癌の標的治療に関する研究の余地がまだまだあることを示唆しています[17]。 膵臓がんは解剖学的な特徴から.隣接臓器の放射線治療への耐性が低く.放射線治療単独では効果が乏しいことが多いのですが.膵臓がんは放射線治療への耐性が高く.放射線治療単独でも効果が期待できます。 近年.放射線治療技術は急速に進歩しており.3次元コンフォーマル・ラジオセラピーや強度変調コンフォーマル・ラジオセラピーが登場し.放射線治療の精度が大幅に向上し.周囲の正常組織への放射線障害が軽減されました[18]。 いくつかの研究では.放射線治療が中程度から進行した切除不能な膵臓がん患者の局所制御率を改善することが示唆されている[19]。 膵臓がんの特性から.単独の放射線治療では大きなブレークスルーは難しく.現在は複合的な放射線治療に重点を置いた研究がほとんどです。 (1) 切除不能膵臓癌に対する放射線治療 現在の臨床研究では.局所進行膵臓癌に対して全身療法後に適切な放射線治療を行うことで.生存率を向上させることができると考えられています。 日本の学者による研究では.切除不能な膵臓癌に対して.S-1単剤による4週間の経口化学療法を行った後.GTV50Gy/40fの局所放射線療法を行い.同時にS-1を経口投与しています。 他の研究では.切除不能な膵臓がんに対する化学療法後のゲムシタビンとS-1の併用で.mPFS9.3カ月.mOS15.2カ月が達成された[21]。 (2) 膵臓癌に対するネオアジュバント放射線療法 多数の症例を対象とした系統的レビューとメタ解析の結果.外科的切除可能な症例では.術前のネオアジュバント療法と術後のアジュバント療法で手術切除率.術後中央生存率のいずれにも有意差はなかった。しかし術前に切除不能と判断した症例では.術前の放射線療法と同等の術後生存率が得られ.1/3が根治切除を可能とすることが示された。 しかし.術前に切除不能と判定された症例のうち.1/3はネオアジュバント放射線治療後に根治切除が可能であり.術前に切除可能と判定された症例と同等の術後生存率が得られている[22]。 (3) 膵臓癌に対する術中放射線治療 膵臓癌の切除後.腫瘍の断端が不明瞭であったり.腫瘍が局所的に残存している場合があり.直視下で正常組織を避けて腫瘍床と周辺組織に単回高線量放射線治療が可能である。 外科的に切除された膵臓がんでは.再発予防のために使用することができます。 切除可能な腫瘍に対しては.術中放射線治療が術前放射線治療よりも望ましいとする研究もあるが.術前放射線治療を受けた患者の方が生存率の点で有利であるとも言われているが.これらの研究は選択バイアスがかかっている可能性があり.大規模ランダム化比較研究による裏付けが必要である [23] 。 そのため.2012年ESMOガイドラインでは.切除可能な膵臓がんに対する術中放射線療法を治験的治療と定義し.ルーチンでの使用を推奨していない。 2013年.マサチューセッツ総合病院は.術中放射線治療を行った切除不能膵臓がん194例を報告し.1年.2年.3年の生存率はそれぞれ49%.16%.6%.5年以上の生存者は6人（3%）であったと報告している[24]。 (4) 膵臓がんの術後放射線治療 膵臓がんの術後放射線治療にも一定の生存率向上効果があり.術後補助放射線治療を行わない場合と比較して.生存期間中央値が21.1ヶ月と15.5ヶ月.2年生存率が44.7%と34.6%.5年生存率が22.3%と16.1%と報告されている研究結果もあります。 術後放射線治療により.死亡リスクは放射線治療を行わない場合に比べ.有意に減少した[25]。 現在.ほとんどの研究で.術後放射線治療の併用は全生存期間を改善し.放射線治療とゲムシタビンの併用は無腫瘍生存期間を改善することが示唆されており.外科的に切除された膵臓癌患者に対する補助治療法としてゲムシタビンを含む放射線治療と化学療法の併用が推奨されています。 結論として.技術の進歩に伴い.膵臓がんの手術や放射線治療は大きな進歩を遂げていますが.無病生存率をいかに向上させるかは.依然として医療界が直面する重要な課題です。