2004年にNew England Journal German AIO-94に掲載された研究が.現在の直腸がんのネオアジュバント治療のスタンダードである放射線同時照射療法を確立しました。 この治療法により直腸がんの局所再発率は4％程度に低下してから10年以上が経ちましたが.遠隔転移の割合はまだ20～30％あり.これらの患者さんの遠隔転移をいかに減らすかが近年の研究の焦点になっています。 オキサリプラチン増感療法の追加 進行大腸がんに対するオキサリプラチンの有効性と結腸がんのアジュバント化学療法における有効性に基づき.まず広く研究され.2003年以降.直腸がんのネオアジュバント治療における増感療法として.フランスの ACCORD-12 (N=598), アメリカの NSABP R-04 (N=1156), イタリアの STAR-04, アメリカと5つの主要試験が統合されました。 1156）.イタリアのSTAR-01（N=747）.欧州のPETTAC-6（N=1094）.ドイツのCAO/ARO/AIO-04（N=1274試験）は.試験デザインを同じくして.いずれも標準の5-FU/CAPECITABINEに週1回Oxaliplatinを追加するもので.5-フルオロウラシル（5-FU）/カペシタビンと同じように.OxalPlatinを使用します。 短期的な有効性に関しては.AIO-04試験のみがpCRの増加（13％対17％）を示し.他の4試験はすべて.この方法でoxaliplatinを追加しても毒性が増加するだけで.有効性は増加しないことを示しており.pCR率はそれぞれ14％対19%.19％対21%.16%対16%.11%対13%であった。 そのため.欧米の専門家は.感作様式に関するさらなる研究を行う必要はないと考えています。 遠隔転移率が高い重要な理由の一つは.局所進行性の直腸がん患者に対して5週間の放射線同時照射を行い.6〜8週間の間隔で手術を行い.術後4週間程度で補助化学療法を開始するという現在の標準治療では.患者は診断後4〜5カ月で全身療法を受け.その間にすでに微小転移が形成されていることである。 また.術前治療の毒性や手術の合併症.手術後の回復が悪いなどの理由で.約20％の患者さんが術後補助化学療法を受けません。 そのため.全身化学療法をネオアジュバント化学療法に前倒しする研究が増えており.第一に放射線治療前に全身化学療法を全量追加するモデル.第二に放射線治療と手術の間に化学療法を全量追加するモデル.第三に放射線治療と同時に全身化学療法を全量追加するモデルの3つがあります。 スペインの研究者たちは.標準治療のカペシタビン＋放射線治療＋顎骨手術＋補助化学療法と.導入療法＋放射線治療＋顎骨手術の4コースCAPOXレジメンを比較した第II相試験.Spanish GCR-3で最初のモダリティを開拓している。 この試験の結果は.両群でそれぞれpCR率が13%対14%.5年DFSが62.1%対64.3%.5年OSが77.9%対74.7%と.残念ながら陰性であった。 また.昨年のASCOでは.FOLFOX導入療法を8コース行い.放射線治療とTME手術を同時に行う小規模シングルアーム試験が報告され.33%のpCR率が達成されました。 一方.Lancet Oncology誌に報告された最近の研究は.第2のモダリティの試みであり.ネオアジュバント放射線治療終了からTME根治手術までの間にmFOLFOX6レジメンを追加した0.2.4.6コースに分けられた第2相試験で.それぞれ18%.25%.30%.38%の対応pCR率が示されました。 pCR率はネオアジュバント化学療法のインターバルコース数に応じて上昇し.ネオアジュバント化学療法の追加は手術の難易度や術後合併症を増加させず.ネオアジュバント放射線治療後のネオアジュバント化学療法の追加の可能性が確認されました。 第3のモダリティの試みとしては.筆者も参加したFOWARC試験のB群があり.FOLFOX5コースと放射線治療の同時併用の効果を検討し.pCR率の有意な上昇（28％ vs 14％）を示し.毒性は上昇するがアドヒアランスが低下しない.実現可能な治療モダリティであることが示された。 他の薬剤の追加 オキサリプラチンに加えて.他の多くの薬剤の統合が検討されています。 セツキシマブの研究としては.4コースのCAPOX療法後にセツキシマブを併用する場合と併用しない場合の放射線治療を比較したEXPERT-C試験で.セツキシマブはpCR率を上昇させないことが示されたほか.セツキシマブと毎週CAPOXを併用し.放射線治療期間を3週間ごとに強度を下げて継続したS0713試験では.pCR率が25％となり.この いずれの試験も.頭頸部腫瘍でセツキシマブにより認められた放射線治療に対する感度の上昇とは異なり.ネオアジュバント.または同時の放射線治療におけるセツキシマブの役割を示しておらず.そのメカニズムについては調査する価値があると考えられる。 ネオアジュバント療法におけるベバシズマブの統合も検討されており.E3204試験では.ベバシズマブとCAPOX併用放射線療法の効果を検討し.pCR率は上昇しなかったものの.5DFS80%.OS81%と非常に良好な長期成績が得られています。 また.別の血管新生阻害剤であるアブシキシマブについても.同様の試験が進行中です。 さらに.イリノテカンPARP1/2阻害剤.テモゾロミド.HSP90阻害剤の統合が散発的に報告されています。 化学療法単独の可能性 オランダの研究により.TME時代には局所放射線療法の追加は局所制御率を向上させるだけで.全生存期間を延長しないことが示されています。 局所再発率の絶対的な減少は約10％対5％であったが.この5％の減少の代償として.術後の腸管機能障害の発生率は30％から60％に増加し.時間の経過と共に改善するどころか悪化する傾向にある。 一方.直腸癌の原発巣の制御には全身化学療法が有効であることが多くの研究で示されており.化学療法に感受性のある患者には放射線療法を必要としない場合があることが示唆されています。 これは筆者が参加したFOWARC試験のグループCで検討されたもので.FOLFOX化学療法単独で4〜6コース施行後.退縮が不十分か術後CRM陽性でリンパ節転移が4個以上の患者のみが放射線治療を受け.165例中8例のみが放射線治療を受けた。 完全寛解率は6.1％.有意な病期短縮率は35.8％であり.少なくともこれらの患者は放射線治療なしで手術に適した切除面を作ることができたと考えられるが.もちろん長期の局所再発の経過観察が必要である。 化学療法単独に関するより大規模な研究は.米国NCCTGが計画したPROSPECT試験で.1060件の試験が予定されており.この2つの試験の結果が現在の標準治療を変えることが期待されます。