アレルギー性疾患に対する感受性は.多くの変異遺伝子を受け継いだ結果であると考えられるが.残念ながら.他の多くの複合疾患と同様に.アレルギー性疾患において疾患を引き起こす細胞レベルで生じる特定の生化学的異常のいずれについても.アレルギー性疾患に関する遺伝子研究の多くは.病因に関わる分子経路に焦点を当てているが.わかってはいない。疾患の遺伝的基盤を研究することにより.その変異遺伝子や異常遺伝子産物を.それに起因する異常表現型によって同定することができる。これらの疾患表現型の原因遺伝子を特定することは.これらの疾患の発症基盤の理解に貢献することができ.アレルギー性疾患の遺伝子研究は.多くの点で疾患に対する理解を深めている。中国北京市同仁病院鼻腔アレルギー科 張淵
(i) 環境刺激の重要性：遺伝子と環境の相互作用
アレルギー疾患は.遺伝的に感受性の高い個体に向けられた環境刺激の結果である。アレルゲン.食事.呼吸器系ウイルス.大気汚染物質.喫煙.エンドトキシン.職業曝露など.環境要因の吸入・摂取が喘息の重要な要因であると仮説されてきた。近年の遺伝子-環境研究では.環境事象の特定や環境曝露の制御に重要な役割を果たす可能性が予測される候補遺伝子の機能的SNP遺伝子座に焦点が当てられている。この目的のもと.遺伝子-環境相互作用の研究は.喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の病因やその重症度.進行度に関する理解を深めることにつながっている。
CD14やtoll-like receptor（TLR）4などのパターン認識受容体は.様々な自然宿主免疫応答を活性化することで細菌性エンドトキシンを認識・除去すると考えられており.そのSNP変異はこれらの受容体の生物学的機能を変化させ.免疫系の発達段階にある喘息の発生に影響する可能性がある。Smitらは.ケースコントロールおよび家族ベースの研究において.アトピー患者において.CD14.TLR4およびその他のTLR遺伝子の多型が.特に農村部に住む患者の喘息リスクとの関連を変化させる可能性を見いだした。農場の生活環境に関する研究では.Bieliらは.CD14遺伝子のプロモーター領域におけるいくつかの特定の対立遺伝子が.長期的に農場の牛乳を消費する個人における喘息およびアレルギー疾患の保護因子である可能性を観察しています。
ハウスダストマイト抗原（例：Der p 1）への曝露および感作は.アトピーおよび喘息の危険因子として認識されている。は.TGF-β1遺伝子（TGFB1）の一塩基多型の変化と喘息の表現型（気道過敏性.喘息の悪化）との間に相関関係を見出したが.この相関関係はダニ曝露の程度によって変化しうることから.TGFB1遺伝子多型の影響により.程度の差こそあれ免疫調節が行われている可能性があることが示唆された。他の研究では.ハウスダストマイトへの曝露がIL10遺伝子多型と喘息との関連.および樹状細胞関連核タンパク質1（DCNP1）多型とハウスダストマイト特異的IgEとの関連を修飾することが判明している。これらの知見は検証されていないが.遺伝子-環境-アレルゲンの相互作用の予備的証拠となる。
大気汚染が喘息感受性に及ぼす影響は.炎症性サイトカインや代謝酵素をコードする遺伝子の多型によっても調節される可能性がある。最近.Salamらによって.ニトロソ化ストレス応答に関与するアルギナーゼ遺伝子（アルギナーゼ.ARG）の多型が調査され.ARG1遺伝子におけるハプロタイプ相互作用が.小児期のオゾン曝露と喘息のリスクの間に生じることが観察された。グルタチオン-トランスフェラーゼ多型も.特にディーゼル排気微粒子物質と同様にオゾン濃度をコントロールした場合.小児期の周囲大気汚染による喘息リスクに影響を与える可能性がある。さらに.TNF-a遺伝子（TNFA）および染色体17q21領域のSNPの変化と環境タバコレベルおよび小児喘息リスクとの関連も遺伝子-環境相互作用を実証している。
喘息における遺伝子-環境の役割に関するデータは次々と明らかになっているが.現在.従来の研究の課題は.喘息に関する分子.臨床および疫学データを組み合わせて.遺伝子-環境相互作用のより精緻なメカニズムを発見し.喘息患者への個別化介入を容易にすることにある。さらに.遺伝疫学の応用は.観察疫学に存在する純粋な因果関係の推論という欠点に対処する真の機会を提供する可能性がある。環境暴露に関する疫学研究では.暴露と疾病の両エンドポイントに関連する行動的.生理的.社会経済的要因による疾病の偽りの病因を明らかにする可能性がある。その解決策の一つとして.ある形質の遺伝が他の形質の遺伝に依存しないメンデルのランダム化の原理を利用することが考えられる。
(ii) 新しい病態モデルの発見
図2. アレルギー性疾患の感受性遺伝子
(引用：Genetics of allergic disease. Allergy Clin Immunol, 2010, 125(2 Suppl 2):S81-94)
アレルギー疾患の遺伝学的研究により.アトピー素因に影響する因子と疾患プロセスに影響する因子は異なることが明らかになったが.これらの疾患因子が疾患を誘発するためにはアトピーと相互作用することが必要である。例えば.喘息患者の場合.気管支狭窄は肺の好酸球性炎症を伴う吸入アレルゲンに対するアレルギー反応によって引き起こされることがほとんどだが.「喘息感受性遺伝子」を持っていてもアトピー体質ではない一部の人では.トルエンジイソシアネートのような他の暴露物によって喘息を誘発させることがあるという。これらのアトピー免疫応答遺伝子や組織特異的因子は.鼻炎やアトピー性皮膚炎など.アトピーの他の臨床症状にも応用されている。これらのアレルギー疾患に寄与する遺伝子を4つのクラスターに分けることができる（図2参照）。
まず.環境暴露に対する反応の制御に直接関与する遺伝子群である。これらには.CD14やTLR4など.微生物曝露の程度と相互作用してアレルギー免疫反応のリスクを修正する自然免疫系の構成要素をコードする遺伝子.リポポリサッカライド反応経路の構成要素をコードする遺伝子などがある。グルタチオン-トランスフェラーゼ遺伝子などの解毒酵素など他の環境応答遺伝子は.酸化ストレス（喫煙や大気汚染など）などの曝露因子の影響を調節している。
第二の主要クラスターは.非仮説的ゲノム戦略によって同定された遺伝子を含み.主に環境暴露後に粘膜表面の上皮バリアの完全性と上皮の免疫系を維持するシグナル伝達経路遺伝子が関与している。例えば.皮膚バリア機能に直接影響を与える中間フィラメント会合タンパク質（フィラグリン.FLG）遺伝子の多型は.アトピー性皮膚炎の発症リスクと関連するだけでなく.アトピー感作性を高めると言われています。キチンをコードする遺伝子は.喘息患者のアレルギー性炎症の調節に重要な役割を果たす一方.上皮で高い発現量を持ち.マクロファージを選択的に活性化する。細胞接着分子ファミリーの重要なメンバーであるPCDH1遺伝子は気管支上皮で発現し.気道過敏性の感受性遺伝子であることが示されてきた。
第3の遺伝子群は免疫調節反応に関与し.Th1/Th2分化とエフェクター機能の調節を担うIL13.IL4RA.STAT6.TBX21（T-box転写因子をコード）.HLAG.GATA3.その他.IRAKM.PHF11遺伝子が含まれ.炎症反応の中で最終器官（気道.皮膚.鼻腔）に起こるアレルギー性疾患の調節が可能である。
この最後の遺伝子群は.気道リモデリングのような慢性炎症に対する組織反応を決定する役割を担っている。これらの遺伝子には.線維芽細胞や平滑筋細胞に発現するADAM33遺伝子.平滑筋や炎症細胞に発現するPDE4D遺伝子.皮膚に発現しアトピー性皮膚炎と強く関連する新規コラーゲンをコードするCOL29A1遺伝子が含まれている。
このように.アトピー性免疫反応の制御に関わる遺伝子の変異が.アレルギー疾患に対する感受性の唯一または主要な決定要因ではないことが認識され.アレルギー疾患の発症における局所組織反応因子および上皮感受性因子の重要性が再認識されるようになった。これは.これまで行われてきた遺伝子研究がアレルギー疾患の研究に最も貢献した点といえ.今後.疾患発症における最も重要な経路を標的とした新しい治療戦略が開発されることが期待される。
(iii) 感作とプロセス：アトピー性皮膚炎と喘息におけるFLGの役割
アトピー性皮膚炎は.しばしば小児期におけるアトピー性疾患の最初の臨床症状を示し.その後持続的な喘息を発症するリスクが高いことを示唆している。FLG遺伝子に関する現在の研究では.上皮のバリア機能の欠陥に起因するアレルゲンへの感作の亢進が一因となって.幼児期の湿疹とその後の喘息発症の間に相関があることが示されている。2006年.Smithらは.FLG遺伝子の機能欠損変異が.魚鱗癬状の鱗屑を伴う乾燥肌とアトピー性皮膚炎への素因を特徴とする重症皮膚機能障害である尋常性魚鱗癬の原因となり.喘息と関連していることを報告した。2282del4）保因者は重度の尋常性魚鱗癬を発症するが.ヘテロ接合型変異を持つものは軽度の疾患しか発症しない。
その後.これらの変異は.アトピー性皮膚炎.喘息.アレルギーとの関連も示されている。FLG遺伝子の変異によって引き起こされた上皮バリア機能の欠陥が.アレルゲンへの皮膚曝露を通じて.全身性のアレルギー反応を引き起こし.アレルギー反応の自然経過（アトピーマーチ）を開始するという仮説は.最近.ラメラ尾部に自然劣性変異を持つマウスの解析によって確認された。この表現型は.以前にマウスFLG遺伝子のシフト変異によって生じることが示されたものである。このような変異型ピュアマウスに抗原を局所投与すると.皮膚抗原の取り込みが促進され.その結果.抗原特異的なIgEおよびIgG抗体応答が得られると考えられる。
(iv)初期生活の重要性
アトピーや喘息などの表現型は.臍帯血の免疫反応.呼吸機能.気管支の過敏性などの検査が.その後の新生児期のアレルギー疾患発症の予測因子であることは.共通の認識である。また.胎児発育遅延は.小児期の肺障害と関連することが示されています。これに加えて.アトピーと肺の発達の間には相互作用があると考えられています。アレルギー疾患における幼少期の発達の影響は.数多くの遺伝子研究で確認されている。例えば.2001年のゲノムワイドなポジショナルクローニング研究により.ADAM33が喘息感受性遺伝子であることが判明し.その多型は喘息感受性および気道過敏性と関連していた（ただし.アトピーや血清IgE濃度は関係ない）。さらに.ADAM33遺伝子が気道平滑筋細胞や線維芽細胞に選択的に発現していることから.その活性の変化が.気道過敏性や再建に重要な前記細胞の機能異常を引き起こす可能性が強く示唆された。成人の気道と同様に.ヒトの胚性肺にも複数のADAM33タンパク質アイソフォームが存在し.8〜12週目の検査で.ADAM33の多型が生後早期の肺機能のいくつかのアッセイと相関することが判明した。この発見は.まだ検証されていないが.この遺伝子の変異が胎内や生後早期の肺の発達を決定する可能性を示唆している。最近.Bouzigonらは.染色体17q21上に位置するORMDL3遺伝子領域をコードする一塩基多型が喘息と関連することを報告し.検証研究では.染色体17q21上に位置するORMDL3遺伝子領域をコードする一塩基多型は早期発症（＜4歳）の喘息と関連するが.晩発の喘息とは関連せず.さらに早期発症の重要性が裏づけられていることを明らかにした。さらに.タバコへの曝露を補正した結果.タバコへの曝露がある子どもでは.早期発症喘息のリスクが2.9倍高いことがわかった。