思春期早発症の病因
1.中枢神経系の器質的病変。 台安医院新生児科 董青（Dong Qing)
2.末梢性思春期早発症が思春期早発症に変化したもの。
3.器質的病変を伴わない特発性CPP（ICPP）。 女性の子供では80％から90％がICPPで.逆に男性の子供では80％以上が有機物です。 この思春期早発症児の割合は.環境内分泌撹乱物質による刺激と強く関連しているという仮説がある。
思春期早発症の臨床症状
女性では.乳房の発達.小陰唇の肥大.エストロゲン依存性の膣粘膜の変化.子宮と卵巣の肥大.陰毛の出現.月経の開始が見られます。 男性では.睾丸や陰茎の肥大.陰毛の出現.筋肉の発達.声の太さなどが見られます。 男女ともに成長の加速と骨の成熟の加速が起こり.最終的に生涯身長が目標身長を下回ることになるのです。 頭蓋内腫瘍などの中枢神経系病変がある場合.頭痛.嘔吐.視力の変化などの神経症状が見られることがあります。
思春期早発症の診断
GnRH依存性思春期早発症の診断をまず決定する必要があります。
1.第二次性徴の早期出現
女子は8歳まで.男子は9歳まで。
2.思春期レベルまでの血清ゴナドトロピン値の上昇
(1) ゴナドトロピンの基礎値
第二次性徴が思春期中期に達している場合.基礎血清中の黄体形成ホルモン（LH）値を一次スクリーニング検査として.例えば5.0IU/L以上とすれば.性腺軸が活性化していると判断でき.ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）刺激試験の必要はない。
(2) GnRH刺激試験
この検査は.性腺軸は活性化しているが.基礎ゴナドトロピン値が上昇していない場合の重要な診断手段である。
CPP 診断のための LH 励起ピークのカットポイント：LH peak > 5.0 IU/L, LH peak/FSH peak > O.6 で CPP と診断できる。LH bee/FSH peak > O.3, but < 0.6 なら.臨床経過観察と合わせて精査し.診断がつかないように必要なら検査を再実施する必要がある。
3.生殖腺の肥大化 女児では.超音波検査で卵巣容積>lml.直径>4mmの卵胞が多数認められます。男児では.精巣容積は≥4mlで.罹患期間に応じて徐々に増加します。
4.身長の直線的な伸びを加速する。
5.骨年齢が年齢を1歳以上上回っている。
6.血清性ホルモン値は思春期レベルまで上昇する。
上記のうち.1.2.3は最も重要かつ必要な診断基準である。 しかし.発症時の経過が非常に短い場合.GnRH興奮値が思春期前の値と重なり.上記の診断カットオフ値を満たさないことがあり.卵巣サイズについても同様である。 これらの小児は.副乳の進行と線状成長の加速を観察し.必要であれば上記の検査を繰り返す必要があります。
これらのテストは.必要に応じて繰り返し行う必要があります。 女性の場合.思春期の線状成長促進は.通常.乳房の発育が始まってから6〜12ヵ月後に起こり.1〜2年続きますが.場合によっては.それよりも遅く.約5％の子供でも初潮の1年前または初潮の年に起こることがあります。 男子の場合.精巣容積が8〜10mlのとき.あるいは声変わりの1年前に成長促進が起こり.女子より長く続く。 骨年齢の早まりは.一定期間の性ホルモンレベルの上昇を示すに過ぎず.CPPの診断のための特別な指標とはならない。 以上.CPPの診断は.GnRH依存性であることが核心であり.臨床経過観察における性発達の進行性が重要であることを総合的に判断したものである。
感染症や中枢神経系の病理など.CPPの病因に関連する症状の病歴を取ることが重要である。CPPと診断されたすべての小児では.腫瘍を除外し.視床下部と下垂体の器質的病変についてはCTよりも優れた頭蓋骨鞍部MRIを実施する必要がある。
思春期早発症の鑑別診断
GnRH刺激試験は中枢性思春期早発症と末梢性思春期早発症を大まかに識別することができますが.以下の点を区別する必要があります。
1.単純な早熟乳房の発達
部分中枢性思春期早発症（PICPP）では.GnRH興奮後にFSHが著明に上昇するが（正常な思春期前の少女でも興奮後に上昇する）.LHは著明に上昇せず（最もL）.FSH/LH＞1。 ただし.臨床的前兆がない場合はPICPPからCPPに転化することは注目に値する。 したがって.特にPICPP診断後は定期的にフォローすることが必要であり.そのためには を繰り返し.乳房の肥大が持続する場合は.必要に応じて誘発試験を繰り返してください。
2.非中心性思春期早発症からのCPP
先天性副腎皮質過形成症やMcCune-Albright症候群の場合.原疾患の治療中にCPPの発生を監視することに注意が必要である。
3.先天性甲状腺機能低下症に伴う思春期早発症について
これは.子供の基礎血中LHが初期には上昇するが.GnRH刺激後には上昇せず.経過が長くなってから真のCPPに変化する特殊な思春期早発症である。
思春期早発症の治療法
1.薬物治療
CPPの治療目的は.成人身長の改善と.思春期早発症や初潮の早さに伴う心理的問題の予防である。 CPPの治療には一般的にGnRHアナログ（GnRHa）が使用され.現在中国で小児用に販売されている徐放性GnRHa製剤はtreprostinilと酢酸リュープロリドである。
GnRHaはLHの分泌を効果的に抑制し.生殖腺の発育を停止させ.性ホルモンの分泌を思春期前の状態に戻すことで.骨端の成長・融合を遅らせ.成長期を延長して成人期の最終身長をできるだけ向上させるという目標を達成することができます。
(1) GnRHaの使用適応について
1) 成人後の生涯身長を改善する目的で.成長能及び成長残存能が著しく損なわれている小児.すなわち.骨年齢が著しく進行し.骨端線の癒合が始まっていない小児に適応される。以下のとおりである：①骨年齢≧2歳.女子≦11.5歳.男子≦12.5歳。 2成人予測身長が女子は150cm未満.男子は1以上.骨年齢/身長年齢がl以上.または骨年齢で判断した身長SDS年齢増加率が1以上。
2) 注意すべき点 成人身長の改善効果が低いため.次のような場合には慎重に使用すること。 ①投与開始時の骨年齢が女子で 11.5 歳以上.男子で 12.5 歳以上であること。 (ii)遺伝的な目標身長が正常な基準値より2標準偏差低い場合.低身長の他の原因を検討する必要があります。
3）禁忌の適応：GnRHa単独投与では.以下の場合.成人期の身長の改善効果は期待できない：（i）骨格年齢で女子12.5歳以上.男子13.5歳以上.（ii）初経後の女子.射精後1年の男子。
4）適用を必要としない適応症：①性成熟の進行が遅く（骨年齢が年齢以上に進行しない）.成人身長への影響が少ない場合は.治療の必要はない。 (ii) 骨年齢が進んでいるにもかかわらず身長の伸び率が速いため.身長年齢が骨年齢より大きくなり.成人後の身長に障害がないことが予測される。 しかし.思春期の成熟過程は動的なものであるため。 CPPの診断がついたら.最初の評価で当面は治療の必要がないと判断された人は.身長や骨年齢の変化を定期的に見直し.必要に応じて治療の必要性を再検討して治療計画を立てる必要があります。
(2) GnRHaの適用方法について
1）投与量：初回投与時80～100μg/kg.2週間後にブースター投与.その後は60～80μg/kgの用量で4週間ごと（5週間を超えない）に投与。 性腺軸機能の抑制（性徴.性ホルモン値.骨年齢進行度など）に応じて個別に投与する必要がある。 骨年齢がどのように進行しているかを正確に知るためには.臨床医が自ら治療前後の骨年齢を評価・比較する必要があり.放射線検査報告書だけで判断してはならないのです。
2）治療中のモニタリング：治療中は2～3カ月ごとに第二次性徴の確認と身長の測定を行い.初回投与後3カ月経過時にGnRH興奮試験を繰り返し.LH興奮値が思春期前の範囲であれば投与は適切であり.その後は.女子では基礎血清エストラジオール（E：）濃度または膣スメア（成熟指数）.男子では基礎血清テストステロン値のみを定期的に確認し性腺軸機能を判断してください。 男児では.基礎血清中のテストステロン値を繰り返し測定し.性腺軸機能の抑制を判断する。 骨年齢は6-12ヶ月ごとに見直し.女児では子宮と卵巣の超音波検査を繰り返し行う必要があります。
3) 治療経過：成人期の身長を改善するために.GnRHaの治療経過は一般的に2年以上かかり.女子は12.0-12.5歳の時点で治療を中止し.この時点で治療経過を延長すると成人期に継続して身長を改善することは困難な場合が多いようです。 低年齢で治療を開始した方については.年齢が追いついて骨年齢が正常な思春期開始年齢（8歳以上）に達していれば.予測身長が遺伝的目標身長に到達できるようになれば.性腺軸機能を再開させるために薬剤を中止し.定期的にフォローアップすることが可能である。
(3) 治療中止後のモニタリング：身長.体重.副睾丸の回復及び性腺軸機能の回復について.治療終了後6カ月ごとに検討すること。 女子は通常.治療中止後2年以内に初潮を迎えます。
(4) GnRHa療法における成長減速の治療：GnRHa療法開始後6ヶ月間の成長速度は治療前と比較して大きな変化はなく.6ヶ月後には一般的に思春期前の成長速度（5cm/年程度）に戻り.1～2年の治療で成長速度4cm/年未満の子どももおり.この時点でGnRHa療法継続により成人身長を改善することは難しく.特に骨年齢12歳以上であると.その傾向は顕著です。 特に骨年齢がすでに12.0歳以上（女性）または13.5歳以上（男性）の場合.GnRHaの治療により成人期の身長が改善されることはありません。 GnRHa治療の投与量を減らしても成長が改善されることはなく.むしろ骨年齢の伸びを加速させる危険性があります。 近年.成長遅延の克服のためにGnRHaや遺伝子組み換えヒト成長ホルモン（rhGH）が国際的に使用されていますが.13.5歳（女性）以上.15歳（男性）の小児では.骨成長板の成長力が枯渇しており.rhGHを加えても成長の改善が見られない場合が多いことに留意する必要があります。 rhGHの使用は厳密に指示されるべきであり.小児の成人予測身長が目標身長に達しない場合にのみ使用すべきである。GHは薬理学的治療量［0.15-0.20U/（kg・d）］で投与し.副作用は厳密にモニターすべきである（rhGH使用の禁忌と治療中の副作用のモニタリングは他の成長遅延疾患と同じである）。
2.病因別治療法
非特異的CPPの場合は.病因の同時治療を重視すべきである（鞍部腫瘍の外科的治療.CPPを合併した先天性副腎皮質過形成に対するコルチゾールの同時投与など）。 しかし.視床下部奇形やくも膜嚢胞のある子どもでは.頭蓋内圧上昇の兆候がなければ手術は延期され.ICPPのみとして扱われます。
まとめると.思春期早発症は複数の原因による性発達の異常であり.原因の特定が非常に重要である。 GnRH依存性思春期早発症の同定は.特に男児および6歳未満（男女とも）の場合.中枢性の器質的病理を除外する必要があります。 GnRHa治療は特発性CPPの第一選択として考えられるが.その適応を合理化する必要があり.成人身長の改善を達成するためには.治療中の成長・成熟バランスをモニターし.判断・管理することが必要である。 また.エストロゲン作用を持つ物質への暴露を避け.軽い食事.運動の強化.肥満の回避などの治療が必要です。