思春期の到来は.HPG軸の機能開始と関連している。 環境ホルモン.エストロゲンによる食物や水の汚染.ライフスタイルの変化.国際養子縁組.栄養過多による肥満の増加など.さまざまな環境要因が.HPG軸への影響.さらには遺伝的影響を通じて思春期早発症の一因となっているのです。 乳房の発達が早く.月経の開始が早くないこと.すなわち乳房の発達から初潮までの時間が長いことから.乳房の発達はHPG軸の開始ではなく.外因性エストロゲンの影響によるものであると考えられている。 このことは.思春期早発症の増加を促進する環境要因の重要な役割を補強するものである。 1.キスペプチンとその受容体 GPR54 Kiss-1 は思春期開始と関連する遺伝子であり.Kiss-1 がコードする産物であるキスペプチンはその受容体 GPR54 に結合し.主に GnRH 神経細胞に作用して GnRH 依存性の LH および FSH放出を促進する。 KISS-1はGnRHの分泌を強力に刺激し.視床下部レベルで性ホルモンのフィードバックを双方向に制御しています。 遺伝子研究により.不活性化変異は性腺刺激ホルモン分泌低下症を.活性化変異は思春期早発症を引き起こすことが示されており.視床下部ゴナドトロピン放出ホルモンによる制御も行われている可能性があります。 思春期早発症の雌ラットを用いた研究では.真の思春期早発症の雌ラットでは.視床下部mRNAにおけるKiss-1の発現が思春期初期から中期後期にかけて漸増することがわかり.真の思春期早発症の発生にKiss-1が関与している可能性が示唆された。 最近の研究では.思春期早発症の女性において.コドン386のアルギニンがプロリンに置換されたGPR54の変異が確認され.in vitro培養試験により.この変異が応答に関連する細胞内シグナル伝達経路の活性化を長時間引き起こすことが示され.変異と思春期早発症との関連が明らかにされました。 LH 受容体遺伝子の変異は.主に男性の家族性思春期早発症の原因であり.常染色体優性であることが研究により明らかにな っています。 LH 受容体遺伝子の変異は.性ホルモンの標的臓器の発達に異常をきたすことがあります。 LH 受容体遺伝子の活性化変異は.家系的に男性の思春期早発症を引き起こす可能性があります。 FSH受容体の活性化変異は.FSH分泌を増加させ.性的成熟をもたらすことがあります。 活性化変異の男性保因者は精巣間葉系過形成と巨大化を示し.女性保因者は思春期早発症.多嚢胞性卵巣症候群.早発閉経を示す。 ゴナドトロピン非依存性思春期早発症の女児では.エキソン10にA307TとS680Dの変異が認められた。 ERは.脊椎動物の雌性組織における遺伝子の発現と制御に関与する転写因子であり.エストロゲンと結合して二量体を形成し.標的遺伝子中のエストロゲン応答要素に特異的に結合して標的遺伝子の転写を刺激し.細胞の増殖と分化を促進させる。 女性の二次性徴の形成や生殖周期の維持に重要な役割を果たすとともに.生殖能力に影響を与える。 Li Bingらは.思春期早発症の女性患者のER遺伝子検査でエクソン8のR548C変異を発見し.プラスミドベクターの構築と発現により.この変異の高い活性をin vitroで実証した。 5.GnRHニューロンに影響を与える神経内分泌因子 GnRHニューロンの周期的放出のメカニズムはよく分かっていない。 視床下部正中膨隆部には.同期したリズミカルな神経インパルスを発するニューロンが存在するという仮説があり.このニューロンは「ゆらぎジェネレーター」と呼ばれています。 これらの発生を抑制するためには.活性アミノ酸.ノルエピネフリン.ドーパミン.オピオイド様ペプチドなどの因子を介する必要がある。 思春期早発症の増加に寄与する環境要因 様々な環境要因の変化は.HPG軸への影響.あるいは関連遺伝子への影響を通じて.思春期早発症の増加に寄与していると考えられる。 環境因子が思春期の発達に与える影響は多面的であると考えられる。 初潮までの期間が有意に早くない.すなわち乳房発育から初潮までの期間が長いことから.乳房発育はHPG軸のイニシエーションではなく.外来性エストロゲンの影響によるものであることが示唆された。 それだけに.環境要因が重要なのです。 1.内分泌かく乱物質（Endocrine Disrupting Compounds：EDC）は.HPG軸や関連遺伝子への影響を介して.思春期早発症の増加に寄与する様々な環境因子である。 粉ミルク事件」をきっかけに.環境因子が内分泌系に与える影響が重視されるようになりました。 環境因子が思春期の発達に与える影響は多面的であると考えられる。 EDCsは.環境中に存在し.内分泌系の様々な部分に干渉し.異常な作用を引き起こす可能性のある物質です。EDCは.天然ホルモンの合成.分泌.輸送に影響を与え.ホルモン受容体に結合してエストロゲン活性または抗アンドロゲン活性を生じ.ヒトや野生動物の内分泌系の機能を変化させ.繁殖.発達.行動の異常につながる可能性のあるものです。 乳房の発達時期は進んでいるが.初潮の時期はあまり進んでいないという研究結果が出ている。 乳房の発達から初潮までの期間が長いことから.乳房の発達と陰毛の早期出現は.HPG軸ではなく.外因性エストロゲンの影響によるものであることが示唆された。 洗剤.農薬.殺虫剤.プラスチック産業などから環境中に放出された物質やその分解物は.自然界でEDCとなる可能性があります。これらの物質には.環境中で化学的に安定で長期間残留することができるという共通の特徴があります。ほとんどは脂溶性が高く.体内に吸収されやすいですが.生分解性が低く排泄も容易でなく.生態系で濃縮されて食物連鎖を通じて蓄積されます。 EDCは以下のような可能性を持っています。 EDCは.ほとんどがエストロゲン受容体に結合する小分子で.天然のエストロゲンと交換的に作用してエストロゲン作用の産生を促すこともできます。 EDCsは.出生前に暴露されると生殖器官の分化を阻害し.出生後.特に思春期に導入されると生殖器官の発達を阻害する可能性があります。 フタル酸ジブチル（DBP）およびフタル酸2-エチルヘキシルは.エストロゲン活性を有する可塑剤として広く使用されています。 ある研究では.思春期早発症の女児の血清からDBPとDEHPがそれぞれ27,3％と22,7％検出されましたが.健常児ではDBPとDEHPは4％と3％しか検出されなかったそうです。 思春期が早い。 環境エストロゲンには.天然エストロゲン.合成エストロゲン.環境汚染物質が含まれます。 これらは構造が大きく異なり.エストロゲンの妨害の仕方も様々ですが.いずれも①内因性ホルモンを模倣する ②内因性ホルモンに拮抗する ③内因性ホルモンの産生・代謝を阻害する ④ホルモン受容体の産生・代謝を阻害するという4つの能力を持っています。米国FDAによると.食品を介したエストラジオールの1日の許容量は男子で0,43ng/d.女子で3,24ng/dであり.エストラジオールの過剰摂取は肉中のステロイド濃度に依存するとされている。 ステロイドを使用している牛と使用していない牛では.ステロイドの濃度がかなり異なります。 エストラジオールは妊娠中の未経産牛の組織で最も高濃度に検出されます。 この妊娠中の牛肉を食べた場合.100gあたり.子どもで1日1600ngのエストラジオールを摂取することになると試算されています。 この摂取量はFDAの規制を大幅に超えています。 2006年に南陽市で販売された40種類の鶏肉から.程度の差こそあれ合成ホルモンのヘキセストロールがランダムに検出された。 これは.食品に含まれるエストロゲン汚染の深刻さを物語っている。 したがって.食品中のエストロゲン汚染は.早熟の原因の一つと考えられる。 今.市場に出回っているメロンや野菜は.大きくてきれいだけど.味はいまいち。 この植物ホルモンは.植物成長調整剤とも呼ばれているんです。 瀋陽市では.2つのスーパーマーケットと3つのファーマーズマーケットで販売されているさまざまな果物のサンプルを採取し.エチレングリコール（植物熟成剤）の検出率は92.00％でした。 国産果実42検体で検出率90,00％.38検体で検出.輸入果実8検体で検出率100,00％であった。 これは.食品中のエストロゲン汚染の深刻さを示しています。 また.真菌とそれが作り出す毒素（ゼアラレノールなど）は.トウモロコシだけでなく.大麦.小麦.オート麦.ソルガムなどの穀物も汚染する可能性があります。 汚染は.穀物が収穫される前に発生したり.収穫後に不適切に保管されたりすることがあります。 また.土壌中の菌が産生する毒素やその代謝物は.内因性エストロゲンよりも親和性の低い細胞内エストロゲン受容体に作用し.菌毒はエストロゲン受容体に結合してエストロゲン作用や増殖促進作用を発揮し.その作用により.視床下部-下垂体-性腺軸の拍動性分泌を促進し思春期を誘発させることができる。 3.心理・社会的要因 思春期早発症の子ども60名と思春期早発症でない子ども120名を対象としたケースコントロール研究により.両親が子育てについて頻繁に学習や相談をしている.動物性食品をよく食べる.栄養補助食品の摂取が多い.大人用化学製品を継続して使用している.課外スポーツに時間を割けない.家族関係が悪いなどの要因が子どもの思春期早発症に関連していることが明らかになった。 2006年に深圳で行われた6〜9歳の思春期早発症の子どもを対象としたアンケート調査では.思春期早発症グループの子どもは対照グループに比べてテレビを見る時間が長いこと.高血圧.糖尿病.甲状腺疾患の家族歴がある子どもで思春期早発症の発見率が高いことが示されました。 2000年に中国全土の省都の女子を対象に行われた調査では.経済的に発展した地域の女子よりも経済的に生活水準の高い地域の女子の方が初潮が遅く.思春期の発達に地域差や生活環境.経済発展が影響を与えていることが示されました。 2歳以降の成長パターンの変化は.思春期早発症のリスクを高める特定の内分泌的影響を及ぼすと考えられる。 食生活の変化や成長パターンの変化も関係していると考えられます。 3歳から6歳の間に移住したインドの子どもたちは.2歳未満で養子に出された子どもたちよりも思春期が早まる可能性が高いという心理的要因もある。 幼少期の感情体験や感情コミュニケーションは.右脳半球.特に大脳辺縁系の発達に劇的な影響を与えることがあります。 このシステムは.緊急事態に対する植物的反応の変化の制御に寄与しており.このストレス反応は視床下部下垂体機能に影響を与える可能性があります。 国外の養子は.親と一緒に移住してきた子どもよりもストレスの多いライフイベントを経験し.思春期が早まる可能性が高いと推察される。 年長児は心理的ストレスの影響を受けやすいため.2歳以降に養子に出された子どもは.年少の養子よりも思春期早発症のリスクが有意に高い。 4.食事・栄養要因：2006年に深センで6〜9歳の思春期早発症の子どもを対象に行ったアンケート調査では.思春期早発症グループの子どもは.飲料.肉や鶏肉.健康食品.漢方薬を使ったスープを摂取する傾向が通常グループの子どもより顕著であることが示された。 早熟グループの子どもたちは.飲料.肉・鶏肉.健康補助食品.漢方入りスープを摂取する割合が.正常グループに比べて有意に高いことがわかりました。 BMIは月経の開始と負の相関がある。 2004年に中国の深圳で行われた調査では.女性の思春期早発症が栄養代謝と関係していることが明らかになりました。 これは.過栄養による体脂肪の増加や.脂肪細胞からのレプチン分泌の増加により.ゴナドトロピンの分泌が促進され.思春期が早まるためと考えられる。 思春期早発症の有病率は.家族とともに移住してきた子どもたちよりも国際養子縁組をした子どもたちの方が高く.この差は遺伝的要因では説明できないことが示唆された。 家族とともに移住した子どもたちは.食生活に変化がなく.成長パターンも比較的安定していたため.思春期早発症のリスクは有意に高くはなかった。 養子の食事の構成.総摂取カロリーの変化.体重の増加などが.思春期の早期発達に寄与している可能性がある。 栄養因子は.直接的に.あるいは栄養依存性ホルモン（インスリン.レプチン.IGF-1など）の調節を通じて.脳の形成や脳に影響を与えるライフイベントの多くに関与している。 レプチンは.栄養因子と脳の間の重要なリンクであり.弧状核から視床下部へ投射する神経経路に影響を与え.視床下部機能に影響を与える可能性があります。 脂肪細胞から分泌されるレプチン（Leptine）は.視床下部において脂肪蓄積のシグナルとして働き.脂肪蓄積が一定量に達すると思春期の発達を「許す」。 5.光害要因 光害とは.現代社会が生み出す過剰または不適切な光放射が.人間の生活・生産環境に悪影響を与える現象のことで.その対策として.「光害防止法」がある。 2006年に深圳で行われた6〜9歳の思春期早発症の子どもを対象としたアンケート調査では.早発症グループの子どもは対照グループに比べてテレビを見る時間が長いという結果が出ています。 体内の松果体から分泌されるメラトニンは.下垂体からのゴナドトロピンの分泌を抑制し.性の発達を抑制する作用があります。 人は夜眠りにつくと松果体からメラトニンが大量に分泌されるが.明け方には分泌が止まる。 人間の場合.松果体は通常.幼少期にピークを迎え.早発性腺の発達を抑制するが.7～10歳頃から退化し始める。 強い照明.長時間のテレビ.コンピューターモニターの光など.過剰な光にさらされている子どもたちは.松果体からのメラトニンの分泌を減らすことで性的発達に対する抑制効果を弱め.思春期の開始.さらには思春期早発症につながるだろう まとめ：思春期の発達に影響を与える主な決定要因は遺伝的要因だが.思春期早発症の増加については遺伝的要因は重要な要因ではない。 遺伝的要因は.思春期早発症の発生率を高める重要な要因ではありません。 環境が大きく変わると.必然的に内分泌系も影響を受けます。 エストロゲンやエストロゲン様環境汚染物質の存在.肥満の蔓延などのライフスタイルの変化.現代のライフスタイルのストレスによる神経内分泌の変化などが.子どもの思春期早発症の増加につながっているのです。 また.遺伝子の変異や内分泌に影響を与える腫瘍の発生につながる環境要因も思春期早発症の一因となることがあります。 思春期早発症の発症には.環境的・社会的要因が重要な側面として挙げられます。 したがって.思春期早発症の増加要因を理解し.その病態を深く研究することは.思春期早発症の治療に役立つだけでなく.思春期早発症の予防や減少にもつながる重要なことです。