紅斑性骨髄炎は.遠位四肢の紅斑と疼痛という患者さんの臨床症状から名付けられました。 この病気は.1879年にアメリカの神経学者サイラスによって初めて報告された。 四肢紅斑の典型的な臨床症状は.手足.特に足の激しい灼熱痛で.疼痛部位の著しい紅斑と皮膚温の上昇を伴うものです。 赤芽球癆は記述的診断であり.赤芽球癆の患者によって病因.臨床症状.治療効果に著しい差があることが後年発見されたため.血小板増多.真性赤芽球症.結合組織病.糖尿病などの原疾患を有し.これらの疾患が二次的に赤芽球癆を引き起こすものとに分けて考えられています。 紅斑性骨痛は.通常.明確な原 因を見つけることで治療または改善することができ.アスピリン内服により一時的に症状を大きく軽減することができます。 それ以外の.明確な一次的原因が見つからない紅斑症は.一次性紅斑症に分類されます。
I. 原発性赤血球減少症の臨床的特徴と病因論的経緯
1994年 Drenthらは.異なる紅斑性疾患の特徴を比較することにより.原発性紅斑性疾患の臨床診断基準を提唱した。 1.初期には下肢末端の痛みを伴う紅斑が断続的に出現し.後期には下肢末端の痛みを伴う紅斑が持続することがある。 末期には四肢の紅斑と痛みが持続し.場合によっては鼻先.耳たぶ.顎にも痛みが及ぶことがあります。 PEMの患者の多くは.症状を緩和するために患肢.特に足を冷たい水や氷水に永久に浸しているため.潰瘍が治癒した後に凍傷.壊死性潰瘍.足の瘢痕を発症する。 中には足を切断したり.自殺したりする患者さんもいます（図1）。
Drenthらは.原発性四肢紅斑患者3名の皮膚の病理組織学的検査において.真皮の毛細血管壁の肥厚.若干の血管拡張.軽度から中程度の血管周囲単核球浸潤.動脈閉塞性塞栓症を認め.最後に血小板減少による二次的四肢紅斑と区別した2。しかし当時は病像が特異的でなく.また.この病像も特異的でなかった。 しかし.原発性赤血球減少症の病態は特異なものではなく.当時はその病因が不明なままであった。
2001年.Drenthらはマイクロサテライト連鎖解析により.常染色体優性遺伝の原発性紅斑症の5家系を結びつけ.ついに原発性紅斑症の原因を単一遺伝子と特定することに成功しました。 2003年.北京大学第一病院皮膚科のYang Yongらは.原発性紅斑症患者の家族において連鎖領域をさらに絞り込み.最終的に原発性紅斑症の原因遺伝子をSCN9A4と特定しました。 このとき.ようやく原発性紅斑症の原因遺伝子が特定され.原発性紅斑症は遺伝性紅斑症とも呼ばれるようになったのである。
原発性紅斑性感覚異常の病態について
SCN9Aは.ナトリウムチャネル1.7のαサブユニットをコードしており.βサブユニットとともに細胞膜上に発現するインテグラルナトリウムチャネルを形成し.電位依存性ゲート型ナトリウムチャネルタンパク質である。 傷害的な熱刺激などの外的要因によって刺激されると.ナトリウムチャネルのゲーティングが開き.大量のナトリウムイオンが細胞外区画から細胞質へと流れ込み.細胞膜に活動電位が発生する。 この活動電位は.神経軸索を介して中枢の痛覚部位に伝わり.最終的に痛みを感じるようになる。
Yangらは.原発性紅斑症患者2名において.SCN9A遺伝子のヘテロ接合型ミスセンス変異部位.すなわち.この遺伝子にコードされるタンパク質の848位におけるイソロイシンからスレオニンへのアミノ酸シフト（I848T）と858位におけるロイシンからヒスチジンへのアミノ酸シフト（L858H）を最初に同定した。 Waxmanらは.変異型SCN9Aタンパク質をin vitroで発現させ.電気生理学的機能を調べた結果.I848T変異体およびL858H変異体は.電気生理学的に後天的機能変化を起こし.変異体がコードするナトリウムチャネルが開きやすくなり活動電位を発生し.患者が低温刺激で強い痛みを感じることを発見した5。 その後.原発性紅痛症患者においてSCN9A遺伝子の変異が確認され.SCN9A遺伝子の変異と原発性紅痛症の臨床症状との関係が徐々に確立されてきています。
原発性赤血球減少症の診断と治療法
1994年にDrenthらが提唱した診断基準によると.病因の進歩に照らし合わせると.原発性紅痛症の診断基準としては.以下の6点が最適とされています。
1. 両側の手足に灼熱の痛みのエピソードがある。
2. 痛みの発現と悪化は.通常.起立.動作.熱によるものである。
3. 患肢の挙上または冷却による緩和。
4. 発作時の疼痛部位の紅斑.うっ血.皮膚温上昇。
5.アスピリン療法に対する抵抗性。
6.SCN9A遺伝子に病原性変異がある。
以上の診断基準から.原発性紅痛症の診断は難しくない。 血小板増加症.真性赤血球増加症.エリテマトーデス.重症糖尿病などの他の原疾患については.SCN9A遺伝子検査を実施する前に積極的にスクリーニングする必要があります。 61歳で臨床症状を呈する患者もいるが6.原発性赤血球減少症の患者の多くは発症年齢が若く.通常は30歳未満であり.多くは小児期または思春期に発症することに留意することが重要である。
原発性紅斑症の原因遺伝子が特定されるまでは.カプサイシンやリドカインゲルの外用.アスピリンの内服.カルシウム拮抗剤.三環系抗うつ剤.ミソプロストールなど多くの治療法が試みられたが.いずれも効果がなかった。 リドカインの投与はほとんどの患者によく効くが.中止後の再発が早く.投与形態はその時期の長期使用に影響する。 一部の医師は.腰部交感神経切除術や化学的腰部交感神経切除術を試みているが.発作時の紅斑はある程度緩和されるものの.痛みの緩和には限界がある。7 中国では.四肢紅斑の有効な治療として化学的腰部交感神経ブロックの1例が報告されているが.著者らが四肢原発紅斑と診断したものの.患者のSCN9A遺伝子検査では.この患者の また.切断治療を行った患者もいるが.残念なことに切断した先の皮膚は大きな痛みを伴って再発しており.切断は原発性紅斑性骨膜炎に対する治療法ではないことが示唆されている3。
原発性紅斑症はナトリウムチャネルの異常な過剰開口によって引き起こされるため.ナトリウムチャネルの閉鎖がこの疾患の治療の最良の選択肢となる。9 Nathan らは.PEM の重度の臨床症状を持つ患者がリドカインの静脈内投与とメキシラートの経口投与によく反応したと報告している。9 Sheets らは SCN9A 遺伝子における N395K 変異を持つ PEM 患者の は.SCN9A遺伝子のN395K変異を有するPEM患者は.F216S変異を有するPEM患者よりもリドカインによる治療によく反応し.その理由は前者がリドカインの結合部位にあり.後者はそうでなかったからであることを発見した10。カルバマゼピンは.カルボキシル末端近くのSCN9A変異部位を有する原発性紅斑性神経炎の治療に効果があることが示されている。 しかし.いずれの薬剤もSCN9Aを特異的に遮断するものではないため.必然的に不整脈.眠気.便秘.めまい.重度の薬物アレルギー反応などの副作用の可能性がある。
IV. 見通し
この10年.SCN9A遺伝子と痛みの関係は分子生物学の時代に入り.痛み研究の進展が大きく加速され.様々な痛み疾患とSCN9A遺伝子の関係が研究のホットトピックになりつつあります。 SCN9A遺伝子の変異は.痛みだけが欠如し.他の感覚は正常に存在する先天性無痛症という疾患も引き起こすため12.SCN9Aが痛みに対する末梢感覚作用に高度に特異的に関与している可能性を強く示唆するものである。 したがって.SCN9A特異的ナトリウムチャネル遮断薬の開発は.既存のナトリウムチャネル遮断薬の非鎮痛性副作用を回避し.新規の鎮痛剤となる可能性があり.様々な慢性疼痛疾患に対する最良の治療選択肢を提供することが期待されます。