大腸がん（CRC）は.中国において最も一般的な消化管の悪性腫瘍の一つであり.その発生率と死亡率は増加傾向にあります。 2015年3月に発表された「2015年中国腫瘍登録年次報告」によると.全国の悪性腫瘍の発生率は.肺がん.胃がん.大腸がん.肝臓がん.食道がんが上位5位で.大腸がんは3位となっています。 大腸がんは.中国人の健康にとって大きな脅威であることは明らかです。
遠隔転移のない早期大腸がん（UICC TNMステージI-III）に対しては.根治的外科的切除が主な治療選択肢となるが.1990年代にフルオロウラシルを用いた補助化学療法が根治手術の効果をある程度高めることが示されて以来.早期CRCに対する重要な治療選択肢の一つとなっている。
I. 結腸癌に対する補助化学療法の現況。
(i) 適応症：すなわち.どの患者に術後補助化学療法を行う必要があるか 術後補助化学療法の選択には.生存利益.治療毒性.コストなどの要因を総合的に判断する必要があります。 このうち.化学療法による生存率の向上は.もちろん最も重要な検討事項です。
TNM病期の観点からは.I期（T1-2N0M0）の大腸がんは根治手術単独で5年後のOS（全生存率）が90％近くと予後がかなり良好で.アジュバント化学療法の追加効果はかなり小さいため.現在のコンセンサスではアジュバント化学療法は推奨されません。
III期の大腸がん（任意のTN+M0）は.リンパ節転移の発生により予後が比較的悪く.術後補助化学療法の追加効果は一般に10%～20%の範囲にとどまる。
II期の大腸がん（T3-4N0M0）の状況はもっと複雑で.このステージの患者集団は非常に不均一で予後も大きく異なるため.術後補助化学療法の効果は全体で3〜6％程度といわれています。
(ii) 薬剤とレジメン：すなわち.どの薬剤またはレジメンが腸癌の補助化学療法に使用できるか 以前の研究によると.大腸癌の補助化学療法に使用できる薬剤は.フッ化ピリミジンとオキサリプラチンの2種類だけであった。 前者はフルオロウラシル（5-FU）の静注とフルオロウラシルの前駆体であるカペシタビンやUFT（UFT.主に日本などで使用）の経口投与など単剤での使用が可能だが.オキサリプラチンは単独では使用できないことが.MOSAIC（FOLFOX4 vs 輸液5-FU/LV）.NSABPC-07（FLOX vs 押射5-FU/LV）によれば.明らかになっている。 とXELOXA（XELOX対5-FU/LV押し）で.結腸癌の術後補助化学療法におけるオキサリプラチンの位置づけを確立しました。
これとは別に.進行性腸癌に使用できる薬剤はすべて.補助化学療法で患者さんに有効であることが示されていないため.推奨されないとされています。
大腸がんの術後補助化学療法における標的薬の臨床研究はすべて否定的であるため.標的薬によって生存率がさらに向上するという証拠はなく.使うべきではない。
では.現在.大腸がんの術後補助化学療法として推奨されている標準的なレジメンはどのようなものでしょうか。
1.単剤レジメン 全てフッ素化ピリミジン類縁体である。
(1）5-FU/LV隔週投与法（sLV5FU2）：deGramont隔週投与法とも呼ばれ.mFOLFOX6またはFOLFIRIレジメンからoxaliplatinまたはIrinotecanを除去した後に残る5-FU/LVの部分です。 特異的な作用機序により.5-FUの静脈内投与はプッシュ型5-FUに劣らず.骨髄および胃腸の毒性が有意に減少することが示されています。 その結果.腸がんの化学療法の分野では.フルオロウラシルの静脈内投与がプッシュ・インフュージョンに完全に取って代わりました。 5-FU/LVレジメン（Mayoレジメン）は2010年にNCCNガイドラインから削除されたため.術後補助化学療法にはもはや使用すべきではないことは注目に値する。
(2) Capecitabine：X-ACT試験により.ステージIIIの大腸がんにおいて.Capecitabineは5-FU/LVを押した場合と変わらない効果を示し.DFS（無腫瘍生存期間）とOSが長い傾向にあり.大腸がんの術後補助化学療法の標準レジメンになっています。
2.併用レジメン
(1) mFOLFOX6（5-FU/LV/oxaliplatin の点滴）：MOSAIC 臨床試験において.FOLFOX レジメンは DFS と OS に有意な効果があることが示されました。 これらの結果から.FOLFOX療法はステージIIIの結腸癌の術後患者に対する標準治療となった（NCCNガイドライン レベル1エビデンス.優先的推奨）。 FUの静脈内注射は点滴に比べて毒性が強いという観点から.2010年のNCCNガイドラインでは.FOLFOX4レジメンをmFOLFOX6に完全に置き換えることが推奨されています。 この点については.今や世界的なコンセンサスが得られています。
(2) XELOX（カペシタビン／オキサリプラチン）：XELOXA試験でも.5-FU/LVの点滴と比較してXELOXの方がDFSとOSを有意に延長することが示され（Mayo）.ステージIIIの結腸癌術後の標準治療となった（NCCNガイドライン レベル1エビデンス.優先推奨事項）。 米国でのNSABP C-07試験の結果に基づいて.FLOXレジメン（push 5-FU/LV/oxaliplatin）もNCCNガイドラインで術後補助化学療法に推奨されていますが.中国ではこのタイプのpush 5-FU/LVはほとんど使われておらず.下痢の発生が高いことから.FLOXレジメンは中国の患者の術後補助化学療法に現在推奨されてはいません。
(iii)化学療法の時期と期間
2011年に発表されたシステマティックレビューとメタアナリシスでは.アジュバント化学療法の実施時期が根治手術後の予後に与える影響に着目し.15,000例以上を対象とした10件の研究がメタアナリシスされています。 この解析の結果.術後補助化学療法の開始が4週間遅れると.全生存率が14％低下することが示され.術後補助化学療法は患者さんにとって医学的に可能な限り早く開始されるべきであると示唆されました。 現在推奨されているアジュバント化学療法の標準的なコースは6ヶ月です。 オキサリプラチンの神経毒性を考慮し.術後補助化学療法の期間を3ヶ月など短くすることが現在研究されています。 ただし.結果はまだ出ていません。 以上より.大腸癌の術後補助化学療法に関する現在のコンセンサスは.I期は化学療法の必要なし.III期は化学療法の絶対的適応.II期はまだ議論の余地がある.術後補助化学療法に使用できる薬剤はフルオロウラシルとオキサリプラチンだけ.術後補助化学療法の標準コースは6カ月である。
アジュバント化学療法の標準的なコースは6ヶ月です。 つまり.適材適所の医療を実現するための取り組みが必要なのです。
このプロセスは.2つの主要な原則に基づいています。
(1) アジュバント化学療法が必要な人を見つけること。 一般に.予後不良者には術後補助化学療法が必要とされており.そのための予後判定因子となる。
予後の観点からアジュバント化学療法が必要な人を特定したら.標準的な化学療法を行うことができますが.当然.最終的にすべての人がその恩恵を受けるわけではありません。 これは予測的な要素に依存する。
この過程は.特にステージIIの大腸がんに対する補助化学療法が長年にわたって模索されてきたことに顕著に表れています。
(i) ステージⅡの結腸癌の予後指標
その目的は.再発・転移のリスクが高い患者を特定することであり.それゆえ「高リスク因子」と呼ばれる。 現在.世界の主要な施設や学会では.以下の要因の少なくとも1つが「高リスクステージII」と認識されています：T4腫瘍.腫瘍穿孔.腸閉塞.組織学的分化度不良（MSI-Hを除く）.血管・神経浸潤.発症時のリンパ節転移10個未満などです。 また.術前の血中CEA濃度の上昇を「高リスク因子」として含めるべきとの意見もあるが.この点についてはコンセンサスが得られていない。 これらの高リスク因子を持つ患者は.再発のリスクが高く.アジュバント化学療法の決定において化学療法が強く推奨されることになります。
2.MMRの状態とMSI DNAミスマッチ修復（MMR）遺伝子の変異や修飾（メチル化など）により.MMRタンパク質が欠失し.DNA繰り返し単位の挿入や欠失によりMMRが欠失するマイクロサテライト不安定性（MSI）が発生します。 MMR 欠損症例（dMMR）は.生物学的には MSI-H（high microsatellite instability）と同じグループに属し.dMMR は II 期患者の約 15-20% を占める。 MMR タンパク質の発現または MSI-H の欠如が II 期大腸癌患者の予後良好なマーカーとなることはよく知られているが.III 期では II 期ほど予後判定は顕著ではなく.一方 IV 期では.その予後判定は困難である ステージIVの腸がんにおいて.dMMRが予後不良であることがわかった理由は不明である。 しかし.ステージII大腸がん患者におけるMMRの予後判定は確立されているため.免疫組織化学（IHC）によりMMRタンパク質の発現を検出し.予後のスクリーニングを行うことができます。 dMMRはステージII大腸がんにおける転移再発の「低リスク因子」であることがわかりました。
大腸がんの遺伝子検査技術「オンコタイプDX」（ジェノミックヘルス社）と遺伝子検査技術「コロプリント」（アジェンディア社）は.最も確立されたシステムであり.オンコタイプDXは.7つの再発リスク遺伝子と参照遺伝子の発現を定量化し.再発リスクを低.中.高にスコア化します。 ColoPrint遺伝子検査は.18種類の予後関連遺伝子の発現を定量化し.低リスク群と高リスク群に分類するもので.検証試験でも異なる再発リスクのスクリーニングに有効であることが確認されました。 再発率のHRは.II期患者において3.34（p=0.017）であった。 結論として.多遺伝子検査は予後評価に有望な結果を示しており.精密医療時代の到来とともに.この分野での進展が期待されます。
(ii) 大腸がんに対する術後補助化学療法の効果予測因子 上記の予後予測因子によって特定された「術後補助化学療法が必要と思われる者」は.最終的に実際に術後補助化学療法の恩恵を受けるのでしょうか？ このベネフィットを予測するために.同様のマーカーを用意することは可能でしょうか？ つまり.アジュバント化学療法の有効性を予測するマレクセがあるかどうかということです。 実際.臨床病理学的病期は.術後補助化学療法の効果を予測するものです。I期は有益ではなく.III期は確実に有益.II期は必ずしも有益ではありません。では.他に効果を予測する指標はあるのでしょうか？
1.臨床的リスクファクターは第II相アジュバント化学療法の効果を予測できるか？ 臨床的危険因子に基づいてフルオロウラシル単独による術後補助化学療法の有効性を予測した無作為化比較試験はなく.MOSAIC試験（n=2246.Tournigand et al. JCO 2012）（FOLFOX4 vs FU/LV biweekly infusion regimen for adjuvant therapy II/III）は.高リスク因子（上記に詳述）の層別化を前向きに検討した最初のRCTで.全ステージII患者において.FOLFOX4 vs 5-FU/LV adjuvant chemotherapyの5年DFSはそれぞれ83.7％と79.9％と絶対有益であると示されました。 3.8%.HR=0.84.P=0.258。しかし.高リスク因子を有する「高リスクステージII」群（n=569）では.それぞれ82.3%.74.6% HR=0.72.P=0.062で.絶対利益は7.7%と.ステージIII大腸がんのDFS絶対利益と同様であり. ( 本試験の結果.アジュバント化学療法にオキサリプラチンを追加しても.II期の患者さん全体では有意なDFSの向上は見られなかったが.高リスクのII期の患者さんではIII期の患者さんと同様のDFS向上が見られたことから.業界では高リスクのII期に対するアジュバント化学療法はIII期と同等と考えられており.NCCNおよびESMOガイドラインにおいて NCCNとESMOのガイドラインでは.高リスクのII期大腸がんに対する術後補助化学療法の選択肢としてオキサリプラチン含有レジメンも含まれているが.「高リスク因子」のない正常または低リスクのII期患者に対する術後補助化学療法としてはオキサリプラチン含有レジメンを推奨していない。 したがって.現在のエビデンスに基づけば.臨床病理学的な高リスク因子は.II期大腸がんの術後補助化学療法におけるoxaliplatinの有効性の予測因子として用いることができると言えるでしょう。
2.術後補助化学療法の効果に対するMMR/MSIの予測値 最も注目され.最も進展している領域であり.ステージII腸がんに対する術後補助化学療法の個別化においてもブレークスルーとなるものである。 (1) MMRと5-FU補助化学療法の効果の関係：大腸がんにおけるMSIの状態が5-FU補助化学療法の効果に与える予測値については.10年以上前から研究が行われています。 しかし.MSI-H患者は術後5-FU補助化学療法の恩恵を受けず.5年生存率も低かった（HR = 2.14, P = 0.11）。 この研究は.MSIが術後補助化学療法の有効性の予測因子である可能性と.MSIの結腸がんは5-FU化学療法が有効でないことを示唆した最初の研究である。 しかし.その後.いくつかの臨床試験のデータを統合したSargentらによるレトロスペクティブメタ解析（JCO 2010）で.同様の結果が得られるまで.この分野では十分な注目と集中が得られなかった：5-FU補助化学療法は.II期のdMMR結腸がんにおいて生存率を低下させるようだ（5年DFS.化学療法72%対手術単独80%.HR 2.80, P=0.05）。 II期のpMMR患者では.このようなことはなく.化学療法は生存率を低下させることはなかった（5年DFS.化学療法77％対手術単独72％.HR 0.84, p=0.38）。 ステージ III の結腸癌において.術後補助化学療法は dMMR 腫瘍の生存率低下と関連はなかったが（5 年 DFS.化学療法 67% 対 手術単独 62%.HR 1.08, P=0.86, 化学療法の利益 5%）.化学療法の利益は pMMR に比べて著しく低かった（5 年 DFS.化学療法 58% 対 手術単独 41%, HR 0.64, P=0.01. 化学療法の利益 17%）。 Sargentのメタアナリシスの結果.dMMRの結腸がんはFU単剤アジュバント化学療法が有効でなく.特にステージIIでは生存率が低下する可能性があり.対照的にpMMR患者は同じ治療で有意に利益が得られることが示されました。 FUによる術後補助化学療法の効果予測因子としてのMMRの価値が広く認識されるようになったのは.それ以後のことです。 これらの知見を踏まえ.NCCNガイドラインでは2010年から.術後補助化学療法の効果予測因子としてMMRを取り上げ.ステージIIの大腸がん患者全員にMMR検査を行うことを推奨し.dMMRの患者にはフルオロウラシル単独による術後補助化学療法の効果がないとしています。 しかし.Sargentの知見とは対照的に.最近のQUASAR研究（Hutchins et al, 2011）では.1913例のII期大腸がん（半数が術後補助化学療法を受けた）のデータを解析し.dMMRは予後の予測因子であるものの（pMMRに対するdMMRの再発率11%対26%）.化学療法の有益性や妥協性の予測因子にはならないことが示されました。 は.化学療法に対する有益性または障害であり.有効性の予測因子として使用することはできません。 しかし.著者らは本研究において.化学療法に対するMMRの予測値がなかったのは.主にdMMRの割合が小さく.このグループの2年以内の再発の割合がさらに小さい（15/208.7.2%）ためであると説明したが.具体的には.dMMRグループの2年以内の再発率.化学療法6.1% 対 手術単独7.7%. OR 0.81（95% CI）とMMRには予測傾向がみられた。 pMMR群では.化学療法9.0％対手術単独15.0％.OR0.59（95％CI0.45-0.77）である。 これらのデータから.dMMRは依然として有効性の予測値を示した（術後再発の有意な減少はなく.化学療法の有益性はないことが示唆された）。 しかし，MMRの状態と化学療法の効果との相互作用検定では予測値が得られなかったため，本研究の最終結論は，dMMRは5-FUに対する術後補助化学療法の効果がないことを予測しない，というものである。 同様に.PETACC-3（Tejpar et al, 2009）の結果では.MSI.MSSともに術後補助化学療法が有効であったことから.dMMRは予後の指標に過ぎず.有効性の予測因子ではないことが示唆されました。 これらの矛盾したデータを考慮し.ESMOガイドラインでは.結腸癌の術後補助化学療法における転帰の予測因子としてMMRはまだ含まれていない。 なぜMMRの機能低下が5-FU化学療法に反応しないことを予測するのか？ 現在の臨床データでは.dMMRはメチル化剤.プラチナ.代謝拮抗剤に対する耐性を誘導することが示唆されている。dMMRを持つ細胞株は5-FUの細胞毒性に抵抗し.MMR機能を正常化するとこれらの細胞の5-FUに対する感受性を回復させることができる。 考えられるメカニズムとしては.MMRの機能が欠損していると薬剤耐性が高まること.MMRタンパク質が細胞周期チェックポイントの活性化やアポトーシスの仲介に関与しているため.MMR変異を持つ細胞は化学療法剤によるDNA損傷に耐性があるが.MMR欠損細胞ではG2期停止時間が長いこと.MMR変異はゲノム内の変異を増加させて間接的に影響を与える可能性があること.などがあげられる。 散発性腸癌のdMMRは主にMLH1のプロモーターメチル化に起因するのに対し.リンチ症候群のdMMRは生殖細胞変異に起因し.これらの違いが薬剤感受性の差につながる可能性が示唆されています。 dMMR表現型を持つリンチ症候群の患者さんが5-FU化学療法を受けると.生存率が有意に改善することが分かっています（DFS：HR 0.31, 95% CI 0.14-0.70, P=0.006）が.散発性の患者さんは依然として5-FU治療の恩恵を受けません（P=0.15）。 dMMRが5-FUによる術後補助化学療法の効果の欠如を予測するかどうかは.まだ議論のあるところです。 dMMRの表現型を持つ患者を臨床的に選択する際に.散発性と遺伝性を区別する必要性についても結論は出ておらず.さらなる調査が必要である。
(2) MMRとオキサリプラチンによる術後補助化学療法の効果との関係：MMRとFOLFOX（オキサリプラチン／5-FU／LV）による術後補助化学療法の効果との関係についてのデータは少なく.無作為化比較試験による結果もない。 あるレトロスペクティブな研究（Zaanan et al, 2009）では.MSI-Hを有するIII期大腸がん患者において.FOLFOX化学療法は5-FU/LV化学療法と比較して有意に有効であった（3年DFS100% vs. 57.9% ）。 また.他のいくつかのレトロスペクティブな研究でも同様の結果が得られています。 これまで観察されたデータから.5-FUアジュバント化学療法単独で観察されたものとは異なり.オキサリプラチンを含むアジュバント化学療法はMSI状態に依存せず.5-FU/LV単独と比較してベネフィットをもたらすことが示唆されています。 以上のことから，MMRの有効性の予測は，まだ議論の余地があるものの，現在のところ，主にフルオロウラシル単剤療法，特にII期患者におけるdMMR/MSH-Hが有益ではなく，有害でさえある可能性が示唆される場合に限定して考えられる。 一方.oxaliplatinについては.MSIの状態はアジュバント化学療法の有効性と関連せず.両者とも利益を得ることができます。
多遺伝子検査システムのアジュバント化学療法に対する予測値は.ColoPrint による RCT システムでは検証されていないが.Oncotype DX 12 遺伝子検査システムは.NSABP C-07 (pushing 5-FU/LV±oxaliplatin for adjuvant chemotherapy in stage II/III colon cancer) 試験の症例を対象にアジュバント化学療法の予測値に関してレトロスペクティブに分析された (Yothers G et al.)． 2013). その結果.RS（再発リスクスコア）はオキサリプラチンの有効性を予測せず.オキサリプラチンによる相対生存ベネフィットはRSの分布にかかわらず存在し（p=0.48）.オキサリプラチンによる絶対生存ベネフィットはRSスコアと相関し.RSスコアが高くなるにつれてベネフィットが増加することが明らかにされました。 この研究により.Oncotype DX 12 遺伝子検査システムは.Oxaliplatin による術後補助化学療法の有効性の予測因子としては使用できないことが結論付けられた。
(iii) II期結腸癌の術後補助化学療法決定における予後指標と効果予測因子の臨床的価値 病期.臨床病理学的高リスク因子.MMRは決定時に最も考慮すべき因子である。 もちろん.アジュバント化学療法のベネフィット-リスクプロファイルを患者に十分に伝えるためには.患者の機能.併存疾患などの他の要因も考慮する必要がある。 II期の大腸がんでは.予後の観点からはMMRと臨床的危険因子の2つが考慮され.予測の観点からはMMRのみが参考とされます。 dMMRの場合.第一に予後が良好であること.第二に.dMMRは.ステージII大腸がんの大多数に対して標準的な術後補助化学療法レジメンであるフルオロウラシル薬物単独療法に対して無効であることを予測させます。 このため.dMMRでは一般的に補助化学療法は推奨されず.経過観察のみで十分とされています。 臨床的危険因子を持つdMMRの場合.このグループは非常に小さく（T4とdMMRは約1％）.具体的な研究データがないため.まだ議論の余地があり.他の因子と合わせて検討する必要があります。 つまり.T4bが主な基準であり.他のすべての臨床的危険因子が治療決定においてdMMRに道を譲る場合.すなわち化学療法を行わないことが望ましい場合.化学療法が推奨される。 しかし.これらの見解は.それを裏付けるRCTデータがないため.ガイドラインに書かれることはおろか.完全には合意されていません。 結論として.臨床的危険因子とdMMRを併せ持つII期大腸癌に対する術後補助化学療法の決定は議論の余地があるが.化学療法を決定する場合.私は個人的に5-FUに対するdMMR耐性の可能性を避けるためにoxaliplatinを含む併用レジメンを支持している。 pMMRの場合.この時点での臨床判断はMMRの影響を受けず.臨床のルーチンに従います。