思春期早発症の治療に関するガイドライン（試行版）
I. 定義
思春期早発症とは.男子は9歳未満.女子は8歳未満に第二次性徴が現れることをいいます。 思春期早発症は.その病態と臨床症状から中枢性（ゴナドトロピン放出ホルモン依存性）と末梢性（非ゴナドトロピン放出ホルモン依存性）に分けられ.以前はそれぞれ真の思春期早発症.偽の思春期早発症と呼ばれていた。 中枢性思春期早発症（CPP）は.生殖器系が成熟するまで.通常の思春期発達と同様に.視床下部-下垂体-性腺軸（HPGA）の開始と成熟の過程がプログラムされています。すなわち.視床下部があらかじめゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）を分泌・放出し.下垂体が活性化して性ホルモンを発達・分泌し.内・外陰部が発達するほか これにより.内性器と外性器が発達し.第二次性徴が出現します。 末梢性思春期早発症は.さまざまな理由で体内の性ステロイドホルモンが思春期レベルまで上昇するため.性的発達過程が完結せず.二次性徴の早期出現のみが認められるものである。南通中医薬病院小児科 葛貞華
病因
(a)中枢性思春期早発症。
1.視床下部.下垂体腫瘍などの中枢神経系の器質的な病変。
2.末梢性思春期早発症からの転換。
3.器質的病態が認められない場合.特発性中枢性思春期早発症（ICPP）。
4.不完全中枢性早発思春期は.CPPの特殊なタイプで.子供の第二次性徴の早期出現を指し.その制御機構も視床下部-下垂体-性腺軸の活性化にあるが.性徴の発達という点では自己限定的である。最も多いタイプは単純早発乳で.2歳未満の女子に起こる場合は.視床下部-性腺軸が生理的に活性化した状態にあるからかもしれない.として知られています。 “微小結節 “です。
女子ではICPPが優勢でCPPの80〜90％以上を占め.逆に男子では80％以上が有機物である。
(ii)末梢性思春期早発症。
1.二次性徴の特徴による分類：二次性徴の早期出現が本来の性別と同じ場合を同性愛性思春期早発症.本来の性別と反対の場合を異性愛性思春期早発症といいます。
2.一般的な原因の分類
2.1 女子
(1) ホモ性思春期早発症（女児の二次性徴）：McCune-Albright症候群などの遺伝的卵巣異常.自律神経性卵巣嚢腫などの良性卵巣占拠病変.エストロゲン分泌性副腎皮質腫瘍や卵巣腫瘍.異所性ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）分泌腫瘍.エストロゲン外摂取でみられます。
(2) 異性装早発思春期（男性の二次性徴）：先天性副腎皮質過形成.アンドロゲン分泌性副腎皮質腫瘍または卵巣腫瘍.外因性アンドロゲン摂取で見られる。
2.2 男子
(1) 同性愛者の思春期早発症（男性の第二次性徴）：先天性副腎皮質過形成（より一般的）.副腎皮質腫瘍または精巣間葉系細胞腫瘍.異所性HCG分泌腫瘍.外因性アンドロゲン摂取で見られる。
(2) 異性装早発思春期（女性の第二次性徴）：エストロゲン産生副腎皮質腫瘍や精巣腫瘍.異所性HCG分泌腫瘍.外因性エストロゲン摂取などで見られる。
臨床症状および診断基準
(i)中枢性思春期早発症。
1.二次性徴の早期出現（定義を満たす年齢）と正常な発育手順に従った進行 女の子：乳房の発達.身長成長率の急激な上昇.陰毛の発達.通常乳房発達開始後2年の初潮で呈示。 男子：睾丸と陰茎の肥大.身長の急激な増加.陰毛の発達.通常.睾丸肥大の発症から2年後に発声と精液の放出が見られる。
2.性腺の発達には根拠があり.女子は超音波画像で判断し.男子は精巣の容積が4ml以上であること。
3.発育過程では.身長の伸びが急激に大きくなることがわかる。
4.ゴナドトロピンが思春期レベルまで上昇する。
5.早期骨年齢が認められることがありますが.診断上特異的なものではありません。
不完全中枢性早熟思春期で最も多いのは単純性早熟乳房発育で.他の第二次性徴を伴わない乳房の早期発育が特徴で.乳輪の着色はない。
(ii)末梢性思春期早発症。
1.第二次性徴の早期発現（定義を満たす年齢で）。
2.性的特徴の発現が正常な発達の進行に従わない。
3.思春期前の生殖腺サイズ。
4.思春期前のレベルのゴナドトロピン。
診断プロセスと補助的検査
(a)中枢性思春期早発症か末梢性思春期早発症かを判断するには.臨床的特徴に基づく最初の判断に加え.以下の補助的な検査が必要である。
1.基礎性ホルモン測定 基礎的な黄体形成ホルモン（LH）にはスクリーニング的な意味があり.LHが0.1IU/L以下であれば中枢性思春期がないことを示し.LHが3.0〜5.0IU/L以上であれば中枢性思春期を確認することができます。 β-HCGとAFPは基本的なスクリーニング検査に含めるべきであり.HCG分泌性胚細胞腫瘍の診断の重要な手がかりとなるものである。 エストロゲンとテストステロンの値の上昇が診断の補助となる。
2.ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）誘発試験。
(1) 測定方法：GnRH 2.5～3.0μg/kg （最大投与量 100μg）を皮下または静脈内投与し.注入後 0.30.60.90 分に血清中 LH および卵胞刺激ホルモン（FSH）濃度を測定する。
(2) 判定：化学発光法で測定した場合.励起ピークLH＞3.3〜5.0IU/Lが真の発育と判断できるカットオフ点であり.LH/FSH比＞0.6は中枢性思春期早発症と診断されることがある。 現在では.上記の基準を満たす.励起後30～60分の単発の励起値も診断対象となると考えられている。
興奮のピーク時にFSHが優位に上昇し.LH/FSH比が低い場合.臨床像は単純な早発乳房か中枢性早発思春期であり.後者は定期的な経過観察と必要に応じた再検査が必要です。
3.子宮卵巣超音波検査。 片側の卵巣容量が1～3ml以上で.直径4mm以上の卵胞が複数ある場合は.思春期発育に達したと考えられる。子宮の長さが3.4～4cm以上の場合は.思春期発育に達したと考えられ.子宮内膜影が見える場合はエストロゲンの上昇が意味されると考えられる。 しかし.超音波検査所見だけでは.CPPの診断の根拠にはならない。
4.骨年齢。 成人身長の重要な予測因子であるが.中枢と末梢の識別には特異性がない。
(ii) 病理学的診断
1.中枢性思春期早発症の病因診断：中枢性思春期早発症の診断確定後.特に以下の場合は脳のCTまたはMRI（鞍部を中心に）が必要である。
(1)CPPと確定診断された全ての男児。
(2)6歳未満で発症した女子。
(3)性的成熟過程が急速なもの.またはその他の中枢性病理の発現があるもの。
末梢性思春期早発症の病因の診断：特定の臨床的特徴に基づき.内分泌ホルモンの初期スクリーニング後にさらに内分泌学的検査を行い.必要に応じて生殖腺.副腎またはその他の関連臓器の画像診断を行う。 外因性ステロイドホルモンの摂取歴が明らかであれば.複雑な検査は省略されることもある。
V. 治療
(i)中枢性思春期早発症。
治療の目標は.早発性または急速な性発達を抑制し.子供や両親の早発性思春期（早期初潮など）に伴う社会的または心理的問題を予防または軽減することであり.骨年齢の早期化による成人の身長低下の改善も重要な目標である。 しかし.すべてのICPPに治療が必要なわけではありません。
GnRHアナログ（GnRHa）が現在の主な治療法であり.現在最もよく使われている製剤はトレプロスチニルとリュープロライドの徐放性製剤である。
1.成人の身長を伸ばす目的で使用する場合の効能・効果。
(1) 骨年齢が年齢より2歳以上高いこと（ただし.女子は≦11.5歳.男子は≦12.5歳）。
(2)成人予測身長：女子は150cm未満.男子は160cm未満。
(3)または骨年齢で判断した身長SDS＜-2SD（正常集団基準値または遺伝的目標身長で判断した場合）。
(4)骨年齢増加/年齢増加＞1の急激な発育進行。
2.治療を要しない適応症。
(1) 性成熟の進行が遅く（骨年齢は年齢以上に進行しない）.成人の身長にはほとんど影響しない。
(2)骨年齢が早いが.身長の伸びも早く.成人身長の障害も予測できない。 思春期の発達は動的なプロセスであるため.上記の指標を個人ごとに動的にモニターする必要がある。 現時点では治療を必要としない方については.治療計画を調整するために.定期的な見直しと評価が必要です。
GnRHa投与量：初回投与時80～100μg/kg.最大3.75mg.以降4週間毎に1回.体重30kg以上の場合はトレプロスチニル3～3.75mg。初経のある人は初回投与の2週間後にブースター投与を推奨する。 ただし.性腺軸機能の抑制度（性徴.性ホルモン値.骨年齢の進行度など）に応じて維持量を個別に設定する必要があり.男児ではより高用量となる可能性があることを強調しておく必要がある。 上記の治療にもかかわらず性腺軸の抑制が不十分な場合には.適宜.注射の間隔を短縮したり.投与量を増やしたりする。 製品の選択は.医師の診療行為や患者さんの受け入れ態勢（例えば.筋肉内注射や皮下注射の方が受け入れられやすい）.あるいは地域での製品の入手状況によって異なります。
4.治療経過観察と治療中止の判断：治療期間中3～6カ月ごとに身長と性的発達を測定する（陰毛の進行は性腺抑制を示唆しない）。最初の3～6カ月終了時にGnRH刺激試験を繰り返し行う。思春期前のレベルのピークLHは.適切な投与量を示唆する。 女子の場合は.定期的に基礎血清エストラジオール（E2）と子宮・卵巣の超音波検査を繰り返し.男子の場合は.生殖腺抑制を判断するために基礎血清テストステロン濃度を繰り返し測定する必要があります。 骨年齢は.身長の伸びと合わせて成人身長の改善を予測するため.6ヶ月ごとに見直す必要があります。 予後不良の原因を慎重に見極め.治療方針を調整することが必要です。 初回注射後.あるいは初潮を迎えた場合に膣内出血が起こることがあるが.その後の注射で出血が続く場合は.慎重に判断すること。 成人の身長を改善する目的の治療期間は.少なくとも2年以上とし.個々に対応する必要があります。
一般に.成人身長の最大値が期待できる骨年齢11.0歳.または12.0歳で投与を中止することが推奨されており.投与開始時期が早い人（6歳未満）ほど.成人身長の改善が著しいとされています。 しかし.骨年齢は絶対的に唯一無二の頼れるパラメータではなく.やはり個人差があります。
特に4歳以降に中心性思春期早発症を起こすお子さんは少数派です。
遺伝子組換えヒト成長ホルモン（rhGH）の併用は.小さなサンプルでは成長率または成人身長を改善することが示されていますが.大規模なランダム化比較試験のデータがまだ不足しているため.特に12歳以上の女子と14歳以上の男子には推奨されていません。
中枢性器質性病変を有するCPP患者には.病変の性質に応じて適切な病因を治療する必要がある。 奇形は.頭蓋内圧の上昇や他の中枢神経系の症状がない場合.手術を必要とせず.ICPPの薬物療法に準じて治療される発達異常である。 クモ膜下嚢胞も同様です。
(ii)末梢性思春期早発症。
各種腫瘍に対する手術や.先天性副腎皮質過形成症に対するコルチゾール補充療法など.病因に応じた治療が行われます。