背景・目的】ステージIIIおよびハイリスクのステージII大腸がん患者に対する術後補助化学療法は.臨床家の間で受け入れられつつあるが.臨床現場では最終的に6ヶ月間の補助化学療法を完了する患者は限られていることがわかった。 本研究では.当院におけるステージIIIおよびハイリスクのステージII大腸がん患者に対する術後補助化学療法の時期を分析し.大腸がんの術後補助化学療法の時期が3年無病生存率に与える影響を探ることを目的とする。 . 方法：2003年7月から2007年12月までに中山大学癌管理センターで診断されたIII期および高リスクのII期大腸癌患者276人を集め.レトロスペクティブに解析した。 全患者は根治手術を受け.術後に少なくとも2コース.5-FU/CFまたはシロダ.テガフール±オキサリプラチンを含む化学療法を受けた。 結果：276例中216例にoxaliplatinによる化学療法が.60例にSirodaまたは5-FU/CFまたはtegafurによる化学療法が施行され.216例中49例（22.7%）が6ヶ月間の術後補助化学療法を最終的に完了した。 単変量解析および多因子解析の結果.術後補助化学療法までの期間.年齢.性別.リンパ節転移.病理学的分化の程度が3年無病生存率の独立した影響因子であった（p＜0.05）。 結論：大腸がん患者における術後補助化学療法の実施時期は.3年無病生存率に影響を及ぼす独立した因子であった。
キーワード：大腸腫瘍，アジュバント化学療法，無病生存率
大腸がんは.人の健康を著しく損なう代表的な悪性腫瘍で.その発生率は増加傾向にあり.2002年には世界の大腸がん患者数は102万3,000人に達しました。 Cao Kajaら[1]が報告した2000年から2002年の広州における悪性腫瘍の発生率と死亡率の結果では.結腸癌と直腸癌は男性で4位と6位.女性で5位と7位で.それぞれ10万人当たりの年間発生率は13.5と10.8（男性）.10万人当たり13.3と8.2（女性）となっています。 大腸がんの治療は外科的切除が中心ですが.ステージII.IIIの大腸がん患者は術後も再発・転移のリスクがあります。 2008年のNCCNガイドラインでは.ステージIIIおよびハイリスクのステージII大腸がん患者は術後に6カ月間の補助化学療法を受けることが推奨されていますが［2.3］.臨床現場では結局6カ月間の補助化学療法を完了した患者しかいないことがわかり.患者の補助化学療法への遵守に影響する要因は何なのでしょう。 術後補助化学療法の患者コンプライアンスに影響を与える要因は何ですか？ アジュバント化学療法の期間が無病生存率に与える影響とは？ 様々な理由でオキサリプラチンを継続できない患者（6ヶ月未満）に対して.5-フルオロウラシル（5-FU）／フォリナートカルシウム（CF）やシロダによる維持化学療法を6ヶ月まで継続することは有益か。 このような疑問を持ちながら.今回のレトロスペクティブな解析を行いました。
I. データと方法
1.臨床データ
すべての患者は以下の基準を満たした：18歳以上.病理学的に大腸癌と確定.根治手術.臨床病期III (T1-4, N1-3) またはハイリスクII期 [3, 4] （ハイリスク要因：組織分化不良.T4病変.腸管穿孔または 腸閉塞.腫瘍周囲の血管またはリンパ節への浸潤.切除断端が陽性または近すぎる.リンパ節標本が12個以下）.術後に5-FU/CFまたはシロダまたはテガフール±オキサリプラチンを含むレジメンを少なくとも2コース用いた化学療法.フォローアップ情報が入手可能である。 術前にネオアジュバント放射線療法を受けた直腸癌患者は最終解析に含まれなかった。 最終的に解析可能な患者数は276名で.そのうち151名（54.7%）がIII期.125名（45.3%）がII期であった。 患者の一般情報は表1に示すとおりであった。
2.処理方法
大腸がん患者276名のうち216名が.オキサリプラチンを含む化学療法を受けました。 mFOLFOXは.oxaliplatin 85-100mg/m2をd1に3時間静注.5-FU 400mg/m2をd1にプッシュ静注.5-FU 2400-3000mg/m2を46時間連続静注.tetrahydrofolate（CF）400mg/m2をd1に3時間静注で投与された。mg/m2を2時間かけてd1に静脈内投与；14～18日ごとに繰り返す。
XELOX療法単独は93例（2-10コース.中央値6コース）。XELOX療法は.oxaliplatin 100-130mg/m2をd1に3時間静注.cialis 1700-2000mg/m2を朝夕に分けて14日間経口投与.21-25日ごとに反復投与された。
当初mFOLFOXレジメンを使用していた7名の患者さんは.PICCチューブの抜けや感染を理由にXELOXレジメンによる化学療法に切り替えられ.当初XELOXレジメンを使用していた12名の患者さんは.手足症候群や経済的理由によって後にmFOLFOX6レジメンに切り替えられました。
60名の患者さんがOxaliplatinレジメンを用いない化学療法を受け.39名が高リスクのIIa期.14名がIIb期.6名がIIIb期.1名がIIIc期であった。 使用したレジメンは.ヒロナ単独（35例.治療回数3～8コース.中央値6コース）であった。 シロダは1700〜2000mg/m2を朝夕1回ずつ14日間経口投与し.これを21〜28日ごとに繰り返した。
5FU/CF（9例.3～10コース.中央値5コース）。 5-FU/CFの使用法：5-FU 400 mg/m2をd1静注.5-FU 2400～3000mg/m2を46時間持続点滴.テトラヒドロ葉酸（CF）400 mg/m2をd1 2時間点滴.14～18日毎に繰り返す。
テガフール（16例.投与回数2～7コース.中央値5コース） Tegafur投与：200mgを1日3回.4週間投与した後.2週間投与を中止し.42～48日毎に繰り返す。
3.副作用の評価基準
毒性および副作用は.NCI-CTCAE（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events）3.0[5] の記載に従って評価しました。 オキサリプラチンの神経毒性は.症例データの文書化と電話フォローアップでの患者さんの発言を参考に評価しました。
4.統計手法
臨床データはSPSS 16.0統計ソフトで登録・解析し.無病生存率と全生存率にはKaplan-Meier法を用い.分散分析にはlog-rankを適用した。 Cox回帰モデルのEnterモデルを用いて.多因子解析を行った。
II. 結果
2008年10月まで全例が追跡調査され.追跡期間中央値は36.3カ月（2〜74.5カ月）。 合計15名が腫瘍の進行により死亡し.64名が再発または遠隔転移を起こし.そのうち11名が再発（17.2%）.53名が転移（82.8%）を示した。 転移部位は.肝転移21例（39.6%）.肺転移15例（28.3%）.骨盤内転移15例（28.3%）.後腹膜リンパ節または肝以外の腹部臓器への転移10例（18.9%）.鼠径リンパ節または鎖骨上リンパ節転移4例（7.5%）でした。 276例における3年無病生存率は.次のとおりです。 71.2％（図1参照）.全5年生存率は86.3％（図2参照）でした。
mFOLFOX単独療法を受けた104例のうち.12コースの化学療法を完了したのは20例（19.2%）で.グレード3の神経毒性（4例）.グレード3～4の骨髄毒性（1例）.理由不明（3例）のため.mFOLFOX6と5FU/CFまたはシロダで6～11コースを6カ月維持したのは8例（7.7%）でした。
XELOX単独療法を受けた93名のうち15名（16.1%）が6ヵ月間の化学療法を完了しましたが.オキサリプラチンアレルギー（2名）.グレード3の神経毒性（2名）.原因不明（1名）により.Herodarによる2～7コースの化学療法を6ヵ月維持した患者様が5名いらっしゃいます。
mFOLFOX+XELOX療法を受けた19名の患者のうち.グレードIIIの神経毒性のため.mFOLFOX療法3コースとXELOX療法3コースを終了した後もシロダを6ヶ月間継続投与したのは1名（5.3%）だけでした。
6ヵ月間の術後補助化学療法を完了した患者は49人（オキサリプラチンで開始し.その後ヘロダールまたは5-FU/CFのみで6ヵ月間維持した患者を含む.49/216.22.7%.オキサリプラチンを含むレジメンを6ヵ月間完了した患者は35/216.16.2%）。 その他の216人の患者の化学療法期間の中央値は4ヶ月で.その完了に影響する要因は.次のとおりであった。 6ヵ月間の化学療法の完了に影響を与えた要因としては.医師の処方による化学療法の中止（102例.61.1%）.化学療法の継続を望まない患者（無毒性反応.51例.30.5%）.神経毒性（4例.2.4%）.腫瘍の進行（4例.2.4%）.手足症候群（2例.1.2%）.grade III-IV 骨髄毒性（1例.0.6%）. grade III 下痢（1例.0.6%）が挙げられました。 (2例.1.2％）.オキサリプラチンアレルギー（2例.1.2％）となっています。
オキサリプラチンを含むレジメンによる化学療法を受けた216例を対象に.術後補助化学療法の期間（シロダ単剤または5-FU/CFによる維持期間を含まない）を2カ月以下.2～4カ月（4カ月含む）.4～6カ月（6カ月含む）の3群に分け.無病生存期間に術後補助化学療法の期間が及ぼす影響をKaplan-Meier法により解析しました。 3年無病生存率は.図3に示すように.3群でそれぞれ57.9％.65.5％.78.6％となり.3群間に統計学的有意差は認められなかった（p＝0.058）。 シロダまたは5-FU/CFによる維持化学療法の期間を統計に含めた場合も.2カ月以下.2～4カ月（4カ月含む）.4～6カ月（6カ月含む）に分け.3年生存率は.3カ月以下となった。 無病生存率はそれぞれ51.5%.64.0%.79.4%で.統計学的に有意な差（p=0.01）を示した（図4参照）。
単変量解析の結果.年齢.性別.PSスコア.TNMステージ.Nステージ.腫瘍の分化度.術後補助化学療法の期間（単剤維持化学療法の期間を含む）が大腸がん術後の3年無病生存率に影響を与える因子であった（P値はそれぞれ.0.043, 0.023, <0.001, <0.001, 0.01, <0.00, 0.01）。 一方.T期.腫瘍部位.最大径5cmを超えるかどうか.腫瘍組織のCEA免疫組織化学的発現.術前の血清CEAが正常かどうか.術後補助化学療法レジメン（FOLFOXまたはXELOX）は.3年無病生存率に統計的有意差を認めなかった（P>0.05）。
多因子解析の結果.表2に示すように.年齢.性別.N期.分化度.術後補助化学療法の期間が3年無病生存率に独立した影響を与えた（P値＜0.001, 0.001, 0.002, 0.043, 0.032, それぞれ）。
3年無病生存率は.オキサリプラチンを含むレジメンによる化学療法を受けた216例で71.0％.オキサリプラチンを含まないレジメンによる化学療法を受けた60例で72.0％であり.両者に統計的有意差はありませんでした（p＝0.925）。
神経毒性は.オキサリプラチンを含むレジメンで治療した216例中101例に認められ.グレード0が21例（20.8%）.グレードIが34例（33.7%）.グレードIIが37例（36.6%）.グレードIIIが9例（8.9%）であった。 神経毒性を示した化学療法の回数の中央値は4回であった。 追跡期間終了時（追跡期間中央値3年）には，36名（35.6％）が手足のしびれ（Grade I-II）を有し，そのうち16名は手よりも足のしびれを強く訴え，他の20名は手と足で同じ程度のしびれを感じていた．
III.ディスカッション
切除可能な大腸がん患者に対する術後補助化学療法の問題は.過去10年間でよく語られてきた。 2004年のMOSAIC臨床試験の結果.III期大腸がん患者の術後補助化学療法における6カ月FOLFOXレジメンの位置づけが確立し［6］.QUASAR試験の結果ではハイリスクII期大腸がん患者の術後補助化学療法を推奨していた［7］。 直腸癌の術後補助化学療法に関する情報は少なく.ほとんどが結腸癌に関するものである。
腸がんの手術後の補助化学療法の期間は.1998年までは1年でしたが.NCCTG（North Central Cancer Treatment Group）とNCI（National Cancer Institute of Canada）という2つの組織が.術後6ヶ月と12ヶ月の補助化学療法の効果を評価し.12ヶ月の補助化学療法は6ヶ月よりも優れていないことが示されました[8]。 Saini [9]は.その後.12週間（3ヶ月）の5FU持続静脈内投与を比較しました。
と6ヶ月のMayoレジメンを用いて.Dukes’ BステージおよびCステージの大腸がん患者の術後補助化学療法を行い.12週間レジメンは6ヶ月のMayoレジメンよりも無再発生存率の点で優れていることを示しました。 さらに.グレード3の好中球減少症.下痢.口内炎.脱毛の発生率は.12週間の化学療法よりも6ヶ月の化学療法で高くなりました。 この結果は有望に見えますが.サンプルサイズが小さい（716例）ため.臨床でのさらなる使用には限界があり.補助化学療法の6ヶ月という期間は臨床家が求める目標であることに変わりはありません。
複数の研究を包括的に解析した結果.大腸がん患者における3年無病生存率と5年全生存率の間に線形相関があり.3年無病生存率は5年全生存率の予測に利用でき.薬効を早期に観察することが容易になることが示されました[10]。 そこで.今回のレトロスペクティブな解析では.観察の指標として3年無病生存率を用いました。
本研究では.216名の患者さんがオキサリプラチンを含む化学療法レジメンを受け.受けたアジュバント化学療法の期間を2ヶ月以下.2～4ヶ月（4ヶ月含む）.4～6ヶ月（6ヶ月含む）に分類しました。 単変量解析.多因子解析ともに.アジュバント化学療法の期間が大腸がん患者の3年無病生存率に影響を与える因子であり.4～6カ月（6カ月含む）群の3年無病生存率は79.4％と.MOSAIC試験の結果に匹敵することが示された[6]。
オキサリプラチンのグレードIからIIIの神経毒性は.我々のデータではMOSAIC試験[6]の結果より少なく記録されていた。 これはレトロスペクティブ解析であるため.神経毒性を思い出せない患者もいたが.我々の結果とMOSAIC試験[5]の結果から.オキサリプラチンのグレードIII神経毒性は約10％で.6ヵ月の補助化学療法完了に大きな影響はないことが判明した の理由です。
このレトロスペクティブな解析では.6ヶ月間のアジュバント化学療法を完了した患者はわずか22.7％で.オキサリプラチンを含む化学療法レジメンを6ヶ月間完了した患者はさらに少ない16.2％であることが分かった。 60％以上の患者さんが.医師の処方に従ってFOLFOXまたはXELOXを6コース投与した後に術後補助化学療法を中止し.副作用や進行のために6カ月間の術後補助化学療法を完了できなかったのは6.5％にとどまりました。 したがって.臨床医にとって.アジュバント化学療法の期間が3年無病生存率に与える影響を認識することは特に重要です。
我々のデータでは.様々な理由でオキサリプラチンを継続できず.6ヶ月までシロダまたは5-FUで維持された患者もいた。 この患者群については.その後の維持化学療法の期間を考慮せず.オキサリプラチンを含む化学療法の期間のみを算出した場合.3群間で無病生存率に統計的有意差は認められなかったが.単剤維持化学療法の期間を術後補助化学療法の期間に含めた場合.サブグループ解析では症例数が少なく.オキサリプラチンに耐えられなかった患者の解析はできなかったことから.3群間で無病生存率に有意差が認められた オキサリプラチン化学療法に耐えられない患者さんについては.サブグループ解析の症例数が少ないため.ヘロダールまたは5FUによる維持療法継続の無病生存率への影響は解析されていませんが.上記の解析結果は.オキサリプラチン化学療法に耐えられない患者さんの3年後の無病生存率改善に対するヘロダールまたは5FUによる維持化学療法の効果を間接的に反映していると考えられます。
単変量解析でも多因子解析でも.アジュバント化学療法の期間に加えて.年齢.性別.N期.分化度が無病生存率に影響を与える因子であり.女性患者の方が男性よりも無病生存期間が長いこと.直腸癌の術前放射線治療後の無病生存率の予後に影響を与える因子の解析でも.男性が予後不良因子であることが示唆されたが［11］.そのメカニズムは依然として不明で.オエストロゲンによる保護効果に関連しているかどうかは不明である。 の研究が必要であり.II期患者の手術後に補助化学療法を受ける必要性について.男性を高リスク因子の一つとすべきかどうかは.臨床試験で明らかにする必要があります。 さらに.オキサリプラチンを含む化学療法を受けた患者さんの3年無病生存率は.オキサリプラチンを含まない患者さんと統計的な差はありませんでしたが.オキサリプラチンを含む化学療法を受けた患者さんの33.4％に対し.受けないステージII患者さんの割合は88.3％（53/60）となっています。 症例数が少ないとはいえ.ステージIIの大腸がん患者さんには.シロダ.5-FU/CF.テガフールのいずれかのレジメンによる化学療法をお勧めできます。
このレトロスペクティブな解析により.大腸がん患者における術後補助化学療法の期間が3年無病生存率に独立した影響を及ぼし.4カ月以下の補助化学療法を受けた患者よりも4カ月から6カ月受けた患者の方がより長い3年無病生存率を達成することが示された。