大腸がん（CSC）は.ヒトに最も多く見られる悪性腫瘍の一つであり.全がんの中で発生率および死亡率がそれぞれ3位と4位を占めています。 統計によると.2008年の世界のCRC患者数は123万4千人.死亡者数は60万8千人で.そのうち男性が66万3千人で全悪性腫瘍の10％を占め第3位.女性が57万1千人で全悪性腫瘍の9.4％を占め.第2位となっています。 男性の罹患率は女性の罹患率よりかなり高く.男女比は1.4：1です。2008年.中国では22万人のCRC患者が発生し.10万9000人が死亡しました(http://globocan.iarc.fr)。
CRC症例の60％は先進国で発生し.オーストラリア/ニュージーランドでの発生率が最も高い。 CRCは地理的変動が大きく.発生率が最大で25倍高くなったり低くなったりしている。 中国はもともとCRCの発生率が低い国でしたが.近年.中国では大腸がんの発生率が年々上昇傾向にあり.全腫瘍の発生率の中で5位.主要都市でのCRC発生率の年間増加率は世界平均の年間増加率よりもさらに高くなっています。CRCの年齢標準化死亡率は上昇し続けていますが.肺がん.肝臓がん.胃がんなど近年死亡率の減少が見られるいくつかの腫瘍と異なっています。 死亡率は低下する傾向にあります。
CRCは.予防が可能で.部分的に治癒可能で.ほとんどが治療可能な悪性腫瘍であり.生存期間を延長することができます。 しかし.CRCは初期には症状がはっきりしないため.診断された時にはすでに中・後期であることがほとんどで.いったん転移・再発すると予後は極めて悪いとされています。 したがって.CRCの予防とフォローアップの研究は.早急に注意を払う必要があります。
I. 大腸がんの予防
すべてのがんが.病気や死亡の発生を減らすために利用できる手段で予防できるわけではありません。 米国は.CRCに対する介入の有効性を示す非常に良い例です。 米国では1970年代半ばから.国民の貧しい食生活や生活習慣を改めるための健康教育.CRC治療の改善.スクリーニング検査の実施などを中心に.CRCの診断と予防に取り組んでいます。
2010年初頭.米国癌協会と北米癌研究コンソーシアムは共同で.21世紀初頭の全米におけるCRCの発症率と死亡率が1970年代半ばに比べてそれぞれ22%と26%減少し.発症率減少の理由の半分は人々の生活習慣の変化とCRC危険因子の減少によるものだというエキサイティングなレポートを雑誌『Cancer』に発表しました。 残りの半分は.CRC検診の導入によるものです。 死亡率26％減少のうち.14％は乾燥したCRCスクリーニングによるもので.残りの9％と3％はそれぞれCRC危険因子への曝露の減少と治療の改善によるものです[3]。
CRCの予防は.1次予防である病因予防と.2次予防である検診を中心とした2段階に分けられる。
1.大腸がんの高リスク因子
CRCの真の病因はまだ明らかになっていませんが.中国では20年以上前から発症の危険因子がより深く研究され.CRCは環境因子.食事・生活習慣.遺伝因子の相乗効果の結果であると考えられています。
1.1 食生活の要因
高脂肪食と動物性タンパク質（特に赤身肉）の過剰摂取がCRCの主な危険因子である[4,5]。 赤肉タンパク質の摂取がCRCの発症につながることは.主に肉の加工方法と関係があることが研究により明らかになっています。 高温で加工された肉は発がん性物質の複素環アミンを生成しやすく.複素環アミンの摂取はCRCの発症率を高めます。 また.複素環アミンを代謝する酵素を制御する遺伝子に変異があると.CRC発症に関連するとされています。 高脂肪食の発がんメカニズムは.胆汁酸の排泄が増加し.最終的に大腸粘膜が毒素や発がん促進物質にさらされる機会が増加することが最も考えられる。
食物繊維は体内の消化酵素で分解されにくく.主に野菜.果物.穀類に含まれる非多糖類で構成されています。 繊維は便を豊富にすることで大腸内の発がん物質を希釈する。繊維は胆汁酸塩（CRC促進剤）を吸着する。繊維はバクテリアによって発酵され.pHを下げ.がん細胞の成長を抑制する短鎖脂肪酸を生成する。 ヨーロッパとアメリカの医療センターから.それぞれ33,971人（腺腫3,591人）と519,978人の患者を登録した2つの研究により.高繊維食はCRCのリスクをそれぞれ27％と40％減らすことが示されました[6,7]。
腺腫性ポリープは喫煙者に多く.新たにアジア太平洋CRCワーキンググループは.無症状の喫煙者395人に91の大腸腫瘍と24の進行性腺腫を発見したのに対し.非喫煙者452人には76の大腸腫瘍と15の進行性腺腫が発見されました。 したがって.喫煙者の大腸腫瘍のリスクは非喫煙者の約1.5倍.進行性腺腫のリスクは非喫煙者の約1.9倍であると考えられた。
また.食事のA.C.E.セレン.カルシウムはいずれもがん予防に有効であり.特にカルシウムの摂取は女性の大腸がん予防に有効であることが試験的に示されている。 CRCの予防に対する葉酸の価値はまだ議論の余地がありますが|[8-10].一般に.初期の腺腫がない場合の葉酸の使用はCRCに対する予防効果があることが示されていますが.すでに出現した腺腫や腺腫を切除した後の再発予防に対する効果は不明です|[11,12]. 肥満と運動不足は負の相関を示し.対照研究では総エネルギー摂取量と大腸がんリスクとの正の相関が示された。
1.2 疾患要因
腸の慢性炎症.ポリープ.腺腫.クローン病などの慢性疾患は.がん化する可能性があります。 慢性潰瘍性大腸炎患者の3〜5％に大腸がんが発生し.20年後には12.5％.30年後には40％のがん発生率があると推定されています。 大腸がんの約15～40％は大腸の多発性ポリープから発生し.5～20年の前がん経過をたどると考えられており.家族性腺腫性ポリポージスの腺腫の悪性化率は25歳で9.4%.30歳で50%.50歳でほぼ100%.中央値は36歳と言われています。 腺腫は癌化することもあり.その割合は腺腫の大きさ.病理の種類.先端の有無.異型過形成の程度に関係し.1cm未満の腺腫で2％未満.3cm以上の腺腫で40％以上とされています[13]。 クローン病の発がん率は.慢性潰瘍性大腸炎よりは低いものの.一般人口と比較すると4～20倍と非常に高いことが分かっています。 クローン病の約10％は多発性であるため.予後は不良である[14]。 さらに.次のような統計もあります。慢性下痢.粘液便.血便.精神的刺激歴.胆嚢切除歴.虫垂炎歴.便秘歴.腫瘍の家族歴.汚水歴.赤熱魚歴.緩下剤歴もCRCの高リスク因子です [15]．
1.3 遺伝的要因
患者の大半は播種性であるが.15%は遺伝的基盤を持っている。 大腸がんの家族歴がある人は.一般の人に比べて発症リスクが高く.両親が大腸がんだった人は.かなり低い年齢で.2倍以上の発症リスクがあると言われています。 双子の比較研究から.散発性大腸がんにおける遺伝的要因の寄与率は35％であり.大腸がんの既往がある者の第一度近親者は.直腸がんの既往がある者の第一度近親者に比べて.大腸がんの累積リスクが2倍高いことがわかった。 家族性大腸腺腫症（FAP）や遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HAP）では.大腸がん前駆者の第一度近親者の大腸がんの累積リスクは直腸がん前駆者のそれの2倍とされています。
家族性大腸腺腫症（FAP）や遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）の既往を持つ家系では.いずれも常染色体優性遺伝であるため.血縁者が大腸がんになるリスクが高くなります。
2.一次予防対策
腫瘍の8割は環境因子や生活習慣の乱れが関係していると言われており.CRCもその一つです。 また.大腸がんの多くは腺腫から始まり.長い年月をかけて進行するため.前がん病変を早期に発見し切除することができれば.がんの発生を効果的に予防することができます。 したがって.CRCの一次予防には.悪い生活習慣の改善や化学予防の可能性だけでなく.腺腫の初期発生に対する一次予防と.内視鏡的切除後の腺腫の再発に対する二次予防が含まれることになります。
2.1 以下のような食生活や生活習慣の乱れを改善する。
(1)食事の構造を改善し.食物繊維の摂取量を増やす。
カルシウムやビタミンDのサプリメントを適切に摂取する。
3.血中葉酸濃度が低い人は葉酸を十分に補給すること。
禁煙 ④積極的に運動し.体重を管理し.肥満を予防する。
2.2 ケモプリベンション
大腸腫瘍のリスクが高い人（50歳以上。 特に.男性.大腸腫瘍などの家族歴.喫煙者.過体重.胆嚢手術歴.住血吸虫症歴など）は.アスピリンや選択的シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）阻害剤などの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）による治療を検討できるが［16］.薬の副作用には注意が必要である。 副作用に注意する必要がある。 米国ハーバード大学医学部マサチューセッツ総合病院のChanらによる前向き研究[17]では.アスピリンのCRC予防効果を確認しただけでなく.CRCのリスクを最小限に抑えるために.最低量325mg.2回/日を少なくとも6年間継続服用することが提案されています。
2.3 前癌病変の積極的な治療
大腸の前がん病変は.主に腺腫.家族性腺腫性ポリポーシス.潰瘍性大腸炎などがあり.これらを早期に取り除くことができれば.大腸がんの発生率を大きく下げることができるのです。 多くの研究では.大腸がんの80％以上は.既存の腺腫の結果として発生することが示唆されています。 そのため.検査で見つかった腺腫は.将来的に大腸がんの発生を防ぐために切除する必要があります。
大腸腺腫（CRA）は.CRCの前がんとして最も一般的なものです。 進行性腺腫（adenoma）のリスクが高くなります。 進行性腺腫とは.以下の3つの条件のいずれかに該当するものを指します。
(i)直径10mm以上のポリープまたは病変がある。
(ii) 絨毛膜腺腫.または 25%以上の絨毛膜構造を有する混合腺腫 (iii) 高悪性度上皮内新生物。 特に進行性の腺腫では.内視鏡的にCRAを切除することである程度CRCを予防できる可能性がありますが.CRAが再発する傾向が顕著に見られます。 初期の学者たちは.一般的に内視鏡でCRAを切除し.内視鏡で経過観察すればCRCの発生率を75％以上減らせると考えていましたが.最近の研究では.この方法は満足のいくものではないことがわかっています。
Martinezらは.CRA切除後の患者9,167人を平均4年間追跡調査し.46.7％の患者にCRAの再発.11.2％にCRAの進行.0.6％にCRCを認めた。一部のCRA切除後の3年間の再発率は40％から50％と高率であった。 中国の5つの医療センターで行われた研究の結果.CRA進行性切除後の1年再発率は59.46％と高く.5年再発率は78.07％であった。
したがって.腺腫が進行している患者は 3-6 ヶ月後に再度大腸内視鏡検査を受け.その他のポリープの患者は 1-3 年後に再度全 腸内視鏡検査を受ける必要がある（図 1 のフォローアップ [20]）。 腺腫摘出後の再発予防には.薬理作用のあるNSAIDsや選択的COX-2阻害剤などが考えられます。 カルシウムとビタミンD|の補給.高繊維食.腸内代謝物の短鎖脂肪酸（SCFA）も予防効果があると思われます。
二次予防の目標は.前がん病変や早期がんの早期発見.早期診断.早期治療です。 一般的に.がんが早期に診断・治療され.死亡率が低下するためには.2つの条件を満たす必要があると言われています。 第一に.簡単で効果的なスクリーニングツールがあること.第二に.前がん病変や早期がんを発見した後.効果的な介入によって前がん病変を治療できること（例えば.大腸腺腫は大腸カメラで発見でき.大腸カメラ下で切除して治療できる）.早期がんが見つかった場合は有効な治療手段によってがんの疾病率と死亡率を低下できること.などです。
CRCは早期に診断されることで生存率が大きく向上します。 早期CRCの手術後の5年生産性は90％以上であるのに対し.進行期では5％以下となります。 しかし.CRCのうち早期診断されるのはわずか5％で.60％～70％のCRC患者さんが中・進行期と判明し.手術後の再発率は最大30％と言われており.早期診断の改善がCRC患者さんの生存率向上のカギを握っています。
米国癌学会（ACS）.米国消化器病学会（ACG）.米国大腸癌学会タスクフォース.米国癌ネットワーク（NCCN）がそれぞれ発表した「大腸癌に関する米国多施設共同研究」。 大腸がん検診については.Multisociety TaskForce on Colorectal CancerとNational Comp Rehensive Cancer Network（NCCN）が.それぞれガイドラインを発表しています。 さらに.イギリス.カナダ.シンガポール.韓国でも独自の審査ガイドラインがあります。 ヨーロッパでは.37カ国中23カ国が大腸がん検診の国家ガイドラインを制定しています。 2011年10月.中国医師会中国消化器病学会は.中国における大腸腫瘍の検診.早期診断・治療.包括的予防に関するコンセンサスオピニオンを策定しました。
NCCN の大腸がん検診のガイドラインでは.大腸がんのリスクレベルに応じて 3 つのグループに分けています。
1.一般リスク群：大腸腺腫の既往がなく.炎症性腸疾患の既往がなく.大腸がんの家族歴がない50歳以上の人。
2.高リスク群：60歳以前に大腸腺腫.M字型鋸歯状ポリープ.大腸がん.子宮内膜がん.卵巣がんの既往がある方.炎症性腸疾患の既往がある方.大腸腫瘍の家族歴が陽性の方。
3.遺伝性高リスク群：50歳以前に大腸がんの既往がある人.大腸がん集積症の家族歴がある人.遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）の家族歴がある人.大腸腺腫症（APC）遺伝子関連ポリポーシス（クラシックFAP.軽度FAP.ガードナーFAPなど）の人。 症候群.Turcot症候群）またはAPCの家族歴があります。
大腸がん検診は.死亡率を減少させることを示唆し.現在.50歳以上の米国人の約60％がCRC検診を受けています。
Physicians）は.すべての成人において大腸がんリスクの個別評価を推奨する新たなガイドラインを発表しました。
1.臨床医は.すべての成人において.個別に大腸がんリスク評価を行うべきである。 大腸がん罹患率および死亡率の危険因子としては.高齢者.黒人人種.ポリープ歴.炎症性腸疾患.大腸がん.大腸がんの家族歴などが挙げられます。
一般的なリスクの成人では.50 歳から.高リスクの成人では.40 歳から.または.最も若い親族が大腸がんと診断された年齢の 10 年前から.大腸がん検診を開始すべきである。 これらの集団では.大腸がんの早期発見による死亡の減少という潜在的な利益が.スクリーニングの潜在的なリスクを上回ると考えられています。
3.平均的なリスクの患者に対するスクリーニングは.便検査.曲げられるS状結腸鏡検査.または光ファイバー結腸鏡検査が必要である。 リスクの高い患者には.光ファイバー式の大腸内視鏡検査を行うべきである。 特定のスクリーニング検査の利点.リスク.利用可能性.そして患者の好みが.スクリーニング検査の選択に影響を与える。 平均的なリスクを持つ50歳以上の成人の場合.推奨される検診間隔は.大腸内視鏡検査が10年.曲がり角S状結腸鏡検査.仮想大腸内視鏡検査.二重造影バリウム注腸が5年.便潜血検査が1年となっています。
4.潜在的なリスクは潜在的な利益よりも大きいので.臨床医は75歳以上の高齢者または期待生存期間が10年未満の成人の大腸がん検診を中止すべきである。
HNPCCが確認された人など.遺伝性疾患のリスクが高い人に対しては.NCCNの大腸がん検診のガイドラインでは.20～25歳.あるいは家族の中でこの疾患の診断が最も早い年齢の10年前に大腸内視鏡検査を開始し.できるだけ早くサーベイランスを開始し1～2年毎に繰り返すことが明記されています。 HNPCCと診断された女性には.25歳から35歳の間に毎年膣超音波検査や子宮内膜灌流も行われます。 リンチ症候群としても知られる癌（HNPCC）は.全大腸癌患者の2-3％を占めると言われています。 その病因は主にDNAミスマッチ修復遺伝子（主にMLHl.MSH2.MSH6.PMS2）の変異によるもので.HNPCC変異を一つでも持つ人は生涯大腸がんのリスクが80%になると言われています。
HNPCCの主な臨床的特徴は.腫瘍の発症年齢が早く.通常は50歳以前に大腸がんが発生すること.近位結腸（盲腸.上行結腸.横行結腸）に好発すること.同時または異型の原発大腸がんがあること.腸管外悪性腫瘍がよく発生し.腸管外悪性腫瘍の最も多い部位は内膜.次に胃.小腸.肝胆道.上部尿路および卵巣である。HNPCCは主に常染色体優性のリスク伝達とされ.そのリスクは HNPCCの臨床予後は良好であり.早期発見・早期治療により患者さんの予後は大きく改善されます。 HNPCCが疑われる患者さんには.分子診断と遺伝子検査を実施する必要があります。
中国医師会中国消化器病学会が策定した中国における大腸腫瘍の検診.早期診断・治療.包括的予防に関するコンセンサスオピニオンでは.次のように結論づけられています。
大腸腫瘍の血清診断（CEA や CAl25 や CAl9-9 などの腫瘍抗原マーカー）は.感度と特異性の高い方法 がまだ不足している。
便潜血検査（FOBT）が陽性であれば.さらなる検査の必要性を示すだけで.確定診断の手段ではありません。 大腸新生物の診断において.糞便中 DNA 検査とトランスフェリン（TRF）検査の意義は限定的である。 しかし.大腸腫瘍のスクリーニングには有用である。
CT大腸内視鏡検査（CTC）は.非侵襲的な検査です。 CT大腸内視鏡検査（CTC）は非侵襲的な検査であり.大腸内視鏡検査に耐えられない人にとって独自の利点を持つが.その早期診断価値は限定的である。
病理検査を伴う大腸内視鏡検査は.大腸腫瘍の診断の標準的な方法である。 出口鏡検査時の十分な腸管準備と注意深い観察が.大腸新生物の発見率向上に役立つと思われる。 早期CRCの内視鏡形態は.基本的に2つのタイプに分けられます。 オーグメンテッドタイプとフラットタイプです。 内視鏡検査で扁平型病変が見つかった方は.生検をしないことをお勧めします。
II.大腸癌のフォローアップについて
消化管の悪性腫瘍は.早期発見・早期診断・早期治療と.総合的な治療の充実が.予後を改善するための重要なポイントであると認識されています。 手術・麻酔技術の進歩に伴い.大腸がんの切除率・治癒率は徐々に向上し.大腸がんの全生存率も継続的に改善し.1年生存率92.3%.3年生存率73.9%.5年生存率65.1%.10年生存率57.5%となっている[26]。 しかし.研究によると.CRC患者の30〜40％が転移性CRCを発症し.患者の約1/3が再発により死亡することが分かっています[28]。 効果的な再発防止策を講じ.再発を適時に発見し.効果的な総合治療を行うことができれば.一部の患者さんを救って生存期間を延長し.結果として全5年生存率を向上させることができる可能性があります。
したがって.CRCの標準的なフォローアップシステムが必要であるが.根治的CRC後のフォローアップにはまだ議論の余地があり.フォローアッププロトコルの合意はまだなされていない。 今日.英国のガイドラインでは.ごくわずかなフォローアップのコメントしかなく.肝臓の画像診断と大腸内視鏡検査のみが推奨されている[29]。 一方.米国[30,31].欧州.カナダのガイドラインでは.臨床的な診察.腫瘍抗原マーカーのCEA値.大腸内視鏡検査.胸部・腹部の画像診断など.程度の差こそあれ.フォローアップが推奨されている。 結論として.一貫した標準的なフォローアップシステムが世界的に欠けている。
CRC術後のフォローアップの主な目的は.無症状患者における再発を早期に発見し.積極的な再手術を可能にすることで生存率を向上させることである。 ここで重要なのは.症状のある患者さんが再発した場合に再手術を行う確率は.実際には1.7〜7％程度と非常に低いということです。 経過観察の副次的な目的は.腸疾患（ポリープ.異時性腫瘍など）の早期発見・治療.手術に伴うトラブルの解消.患者さんの心理的な安らぎ.臨床研究データの蓄積などである。
こうした二次フォローアップの意義はよく理解されているが.CRCフォローアップの第一の目的を達成できるかどうかは議論のあるところである。 利用可能な臨床エビデンスは.CRCの追跡調査の臨床的意義について.まだ十分な根拠を与えていない。 米国臨床腫瘍学会（ASCO）の専門家委員会は.CRCの経過観察に関する2500の論文を調査した結果.「（CRC経過観察の臨床的意義を確認するための）質の高い臨床試験の実施が急務である」と結論づけた。
CRCの術後フォローアップの期間.強度.種類についてはまだコンセンサスが得られていませんが。 しかし.CRC再発の自然な臨床パターンとCRC再発・転移の治療における最近の進歩から.CRCの術後経過観察が一般的な印象になっています。 再発の約80％は術後2年以内に.約90％は術後5年以内に発生しています。 術後5年以内に再発しなければ治癒とみなされます。 異時性病変の発生率は年間0.35％で.原発性病変と同様の治癒率である。 約20～40％の患者さんが肝転移を起こし.根治手術後の患者さんの12人に1人が肺転移を起こします。
再発性転移性CRCに対する介入は.大きな進歩を遂げています。 1989年当時.肝転移を有する患者のうち外科的切除に適しているのはわずか5％であった[39]。 今日.二次性肝転移を有する患者の約20％（化学療法によるダウンステージ後はさらに増加）は.外科的治療を考慮することができる[40]。 手術で治療した肝転移患者の5年生存率は30％に達すると予想されますが.未治療の肝転移患者の生存期間の中央値はわずか6カ月であり.化学療法により生存期間の中央値を20カ月まで延長することができます。 ある疫学研究では.肺転移を有する患者の14.3％が治癒的手術に適しており [42].その3年生存率は59.2％であると結論づけている。
では.CRC根治手術後の現在のフォローアップはどうあるべきなのでしょうか。 大腸がんの米国NCCN2012年第3版では.経過観察について次のような推奨がなされています。
1.術後2年間は3～6ヶ月毎.その後は6ヶ月毎.合計5年間のフォローアップ。
2.T2以上の患者さんで.さらなる介入が可能な場合は.最初の2年間は3～6ヶ月に1回.その後は6ヶ月に1回.合計5年間CEA検査を実施する。
3.再発リスクの高い患者（リンパ管や血管に浸潤した腫瘍や低分化腫瘍など）には.胸部/腹部/骨盤CTを3～5年毎に実施する。
4. 1年後に再度大腸内視鏡検査を行う.または術前大腸内視鏡検査が行われていない場合は術後3～6ヶ月以内に大腸内視鏡検査を行う。 高リスクの腺腫が見つかった場合は.1年後に再度大腸内視鏡検査を行い.高リスクの腺腫が見つからない場合は.3年以内に再度行い.その後は5年ごとに行う。
5.PET-CTはルーチンに推奨されない。
大腸腫瘍のスクリーニング.早期診断・治療.包括的予防に関する中国のコンセンサスオピニオンでは.早期CRCの内視鏡治療後.1年目の3ヶ月目.6ヶ月目.12ヶ月目に定期的にフォローアップ全大腸内視鏡を実施すべきであるとされています。 残存・再発がない場合。 残留・再発がなければ.以後1年に1回の経過観察.残留・再発があれば.追加切除を行う。 3ヶ月ごとの経過観察（血清腫瘍マーカー.FOBTなどを含む）：病変の完全切除後.1年に1回大腸内視鏡検査を繰り返す。 早期CRCや前癌病変の段階的切除は.再発や残遺の可能性がある。 再発・残存病変の多くは1年以内に発生することがほとんどです。
近年.手術や新世代の化学療法剤（オキサリプラチン.イリノテカンなど）の登場.EGFR.VEGFR.KRAS遺伝子などを標的とした分子標的薬の登場により.再発・転移性の進行大腸がんの治療成績はさらに向上しています。 また.がん治療の効果を高めていく中で.経過観察による再発転移の早期発見が.より大きな治療効果につながることを期待しています。 大規模で質の高い臨床試験データに基づいた.合理的で標準化されたCRCの術後フォローアップシステムの開発は.緊急かつ重要な研究課題である!