化学療法は.肝転移を有する大腸がん（CLM）に対する最も重要な治療法の一つです。 5-フルオロウラシルベースの化学療法の時代には.外科的切除を行わない患者の腫瘍反応率は約20％.平均生存期間は11カ月でした。 5-フルオロウラシル＋オキサリプラチン（FOLFOX）またはイリノテカン（FOLFIRI）を組み合わせた最新のレジメンは.腫瘍反応率が50％を超え.軽度の治療でも肝切除後の5年生存率は25-40％であり [1] .外科切除を行わない患者では22-24カ月まで生存期間が延長される。 生存率は60%に近い。 周術期CLM患者に対するFOLFOXレジメン（6サイクル）と手術の併用（N=159）と手術単独（N=170）の予後への影響を比較した最近の前向き無作為化比較試験.です。 併用療法群では3年後の無増悪生存期間が延長されました（35.4 vs 28.1%, P = 0.058）［2］。しかし.化学療法は効果の上昇とともに.脂肪変性症.脂肪性肝炎.肝類洞閉塞症候群（SOS）と呼ばれる静脈閉塞性疾患などの肝障害も引き起こしました［3］。 ここでは.河南省人民病院腫瘍内科のLuo Guifen氏が.これらの潜在的な化学療法関連肝損傷がCLMの手術成績に与える影響について検討する。 I. 化学療法関連肝障害の分類 欧米社会では脂肪性肝疾患（ステアトーシス）への関心が高まっており.一般人口の6～11％が肝臓に脂肪性変化を有するという剖検報告がある。 脂肪沈着の重症度は.病理学的に.全肝細胞に比べて脂肪包有物を含む肝細胞の割合で等級付けされます（軽度30%.中等度30～60%.高度60%）[4]。アルコール乱用歴のある人や非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）では.脂肪沈着の陽性率が高くなると言われています。 肥満.2型糖尿病.甲状腺機能低下症.メタボリックシンドローム.様々な薬物や毒物などが素因となる。 第二の攻撃は過酸化脂質につながる酸化ストレス反応を伴うのに対し.エンドトキシンを介したサイトカインの放出は次の段階の壊死性炎症に寄与し.脂肪症の主な組織学的特徴は.正常な肝臓組織と比較して特徴的な黄色の外観を生じることである。 脂肪肝の肝疾患の「二次攻撃説」は.脂肪症が肝細胞の変性.小葉の炎症.空胞変性を構成しているとするものである。 アルコール摂取に関連しない脂肪肝炎は「非アルコール性脂肪肝炎（NASH）」と呼ばれ.化学療法に関連する脂肪肝炎は「化学療法関連脂肪肝炎」と呼ばれています。 二次攻撃」の病態は完全には解明されていないが.化学療法による肝障害のメカニズムは.腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する二次酸化ストレス反応の産物と考えられており.脂肪肝は再生能力の低下と自然免疫機能の異常を最も受けやすいと思われる。 肝類洞閉塞症候群（SOS）は.化学療法に関連するもう一つの結果である。 病理組織学的特徴としては.中心部の肝細胞の水腫.解剖学的細胞線.線維性肝類洞閉塞があり.肝類洞のレベルでは赤血球が混在する状況となる。 より重篤な血管毒性には.出血性小葉中心壊死と再生性結節過形成が含まれる[5]。 SOSは.血液洞の侵襲を半定量的に等級付けした指標であり（軽度：1 / 3.中度：1 / 3から2 / 3.高度：（2 / 3））.巨視的には肝青変色を特徴とする。 II. 化学療法に関連する肝障害 化学療法を受けた患者さん全員が肝障害を発症するわけではありませんが.危険因子はほとんど特定されていません。 肥満.糖尿病.高脂血症などの代謝異常は.脂肪症や脂肪肝の高値と直接関連しており.化学療法による肝障害の感受性をさらに高める可能性のある共通の併存疾患です。Brouquetらは.27kg/m2を超える体格指数（BMI）と高血糖が脂肪症に関連する独立因子であるとしました［6］-フルオロウラシルは最新の化学療法剤である。 5 – フルオロウラシルは現代化学療法の要であり.脂肪肝炎.SOSの発症と関連することが示されている。 1990年の時点で.Chaseらは5-FUで治療された患者の40-47％が.変化の一部は可逆的かもしれないが.脂肪症を発症していることを示しました。オキサリプラチンやイリノテカンの添加は.それらの特異的な毒性により肝障害を増加させることになった。 Fernandezらは.初めてイリノテカンまたはオキサリプラチンの投与により.5-FU化学療法単独または非併用と比較して.脂肪肝炎スコアおよび肝障害の程度が有意に増加することを示し.Vautheyらは各患者の切除標本を分析することにより.それぞれの薬剤の病理効果を評価して.イリノテカンと脂肪肝炎.オキサリプラチンとSOS発症の関連があると結論付けた（p=0.001）。 具体的には.オキサリプラチン投与後に19％の患者がSOSを起こしたのに対し.イリノテカン投与後にはわずか4％であることが判明しました（P = 0.001）[7]。 これは.SOSが認められた患者の78％以上がオキサリプラチンの投与を受けていたというRubbiaの最初の報告を裏付けるものである [8] 。 Karouiらは.化学療法を受けた患者では対照群と比較して肝類洞拡張の割合が高い（49％ vs. 14％, P = 0.005） [9] 抗VEGF抗体.ベバシズマブの追加はオキサリプラチン誘発の肝症に対する保護効果があると思われる [9]. 肝類洞損傷 Riberoらは.oxaliplatinとbevacizumabの併用投与群で肝類洞拡張の発生率が有意に低いことを報告した。 この併用療法では.あらゆるグレードの肝類洞拡張の発生率が半分に減少し（27％ vs 54％）.重度から1つ未満の肝類洞拡張（グレード2-3）の発生率は3分の1に減少しました（8％ vs 28％）[10]。 第三に.肝損傷の周術期の影響 Behrnsらは.肝脂肪症後のCLMに対する肝臓の大きな部分の葉切除の周術期の影響を最初に報告し.病的状態および死亡率の増加は.脂肪症の重症度に関連していることを示した。belghitiらは.脂肪症患者（n=37）に対して正常肝臓（n=710）でCLM切除後の合併症率が増加すると報告した（22）。 vs 8%.p=0.001）[11]。 同様に.McCormackらは.脂肪症患者（n=58）の肝大切開後の重大な合併症の発生率が.対照群（5%.p=0.001）に比べて有意に高いことを示した。 周術期死亡率に差を示した研究はない[12]。485人の患者を対象とした最大の研究では.325人の脂肪症患者対160人の対照者を示し.多因子解析により.脂肪症は術後合併症の独立した予測因子であることがわかった（P = 0.01）。 すべての合併症と感染症の発生率はそれぞれ62％と43％で.対照群の14％に対し.ステアトーシス群（N=102）では35％であり（P = 0.01）.死亡率が増加する傾向があったが.有意ではなかった13。 40 多因子解析により.脂肪沈着の重症度が術後合併症発生率の独立した予測因子であることが示された（p=0.001）[14]。 結論として.今回のデータは.肝切除術を受ける中等度から重度の脂肪症は.感染を主とする術後合併症の発生率を高めるが.死亡率には大きな影響を与えないことを示唆するものであった。 第四に.脂肪肝炎steatohepatitisが肝切除に及ぼす影響についてはあまり報告されていない。Fernandezらは.最初にbody mass index . 術前の5-FUとオキサリプラチンの併用療法は.35kg/m2以上の脂肪肝患者において脂肪肝炎の発生率を高める可能性がある。Vautheyらによる多施設共同臨床研究では.イリノテカンを用いた化学療法によって引き起こされた脂肪肝炎は.CLMロッド大切除後90日の死亡率を高めることが示唆された（14.7% vs 1.4%, p = 0.001）． 術後肝不全の発生率は.対照群よりも脂肪肝炎患者で高かった（6％対1％.P = 0.01） [15] 。 その結果.脂肪肝炎の発症は2回打ち理論に合致し.肥満度が25kg/m2以上の患者は脂肪肝炎を発症しやすいことが分かったという。 したがって.脂肪肝炎は肝切除術後の肝機能や患者の生存率に悪影響を及ぼすと考えられ.脂肪肝炎と診断された場合やその疑いがある場合は.肝大切除に慎重に取り組む必要があります。 V. 肝類洞閉塞症候群（SOS） プラチナはSOSの発症に最も関連する薬剤であるが.術後の回復にどのような影響を及ぼすかはまだ不明である。 しかし.Karouiらは.オキサリプラチンをベースとした化学療法は.対照群と比較して.患者の術後合併症の発生率を有意に増加させたと報告している（38％ vs 14％.p＝0.03）。 Aloiaらは.オキサリプラチン投与後に患者が周術期の輸血率（平均1.9％-0.5単位.P = 0.03）を高め.入院期間が長くなる（15日対11日.P = 0.02） ことを発見したが.これはおそらく残存肝の洞底リモデリングと出血性小葉が多く発生するためである[16]。 中心部の壊死の発生率が高かった[17]。 1単位以上の輸血を受けた患者では.死亡率が上昇する傾向が見られた。 Strasburgは.術前のインドシアニングリーン排泄検査により.SOS患者の正常肝組織と比較してCLMの罹患率が高く（P = 0.03）.入院期間が長い（P = 0.006）ことを報告した[18]。 最近の研究では.SOSを肝類洞の線維化と拡張の2つの要素に分け.線維化は術中の輸血量の増加と肝切除後の肝不全の発症に関連するとされている [19] 今回のデータは.大腸癌の肝転移における肝類洞閉塞症候群の臨床的重要性を示しており.この静脈閉塞性の病的変化は.肝切除後の輸血量と合併症の発生率を高める素地となると考えられる。 第六に.肝障害の発生時期が手術に与える影響 化学療法による肝障害が周術期の病的状態に与える影響を示した研究もあるが.術前化学療法を行わないCLMに対する肝切除と術前化学療法を行う肝切除を直接比較して有意差を認めた研究も多数存在する[20]。 この差の説明として.化学療法の時期や期間が関係している可能性があります。 化学療法終了後すぐに肝切除を行うと.残存肝機能が損なわれるという証拠があり.理論的には.化学療法による可逆的な肝毒性から肝臓が回復するまでの時間を長く取ることができる。 Walesらは.化学療法後に肝切除を行った252例と.術前化学療法を行わずに外科的切除を行った245例とを比較した。 合併症の発生率は.化学療法群では敗血症（2.4%）.対照群では呼吸困難（10.3%）.であった（0%と5.3%.P.003)。 しかし.化学療法後5週間以内に手術を受けた人の合併症率は11％で.化学療法後の手術を5〜9週間遅らせると低下しました。 から5％.9-12週後の手術は2.5％弱（P = 0.009）であった[21]。 7つ目は.術前化学療法のサイクルについて.Karouiらは.全身化学療法（主にオキサリプラチン）を受けた患者では.受けていない患者に比べ.肝類洞拡張（49％ vs 13.6%, P = 0.005） および術後合併症（38％ vs 13.5%, P = 0.03） が高く.化学療法を6サイクル以上受けた患者では.6サイクル未満に比べて術後合併症が非常に高くなると報告した（54％ vs 19％）． P = 0.047). また.化学療法を10サイクル以上行った症例では.術後肝不全が5例観察された[22]。 理想的な化学療法のレジメン.タイミング.期間はまだ研究中ですが.外科専門医と腫瘍内科医が密接に協力することで.化学療法に先立つ有益性と毒性の比率を最大化し.患者選択を最適化することが可能です。 8.肝障害を検出するための術前生検と病理検査は.肝毒性の変化を評価するための最良の方法であることに変わりはない。 しかし.この方法には固有の限界があります。 出血や腫瘍の広がりに加え.脂肪の沈着.肝線維化.炎症はアーティファクトとなりうる[23]。 また.傷害の分類も不明確なままです。 研究者の中には.肝切除標本の前に腹腔鏡で病期.肝組織の目視検査を行うことを提唱している者もいる。 しかし.この方法を日常臨床に応用するのは難しいかもしれません。 定期的に断層撮影を行い.既存の肝障害の分類を標準化することは.標準的な術前検査の一部となる可能性がある。 脂肪肝の検出は.コンピュータ断層撮影（CT）.磁気共鳴画像法（MRI）.超音波検査で行うことができる。51 特に.磁気共鳴分光法は.肝トリグリセリド値を再現性よく測定できることが分かっている。Choらの全身横断的研究では.磁気共鳴画像は脂肪肝を正確に分析する上で高感度（88%）.低比重（63%）だった [24]（※1） 。 造影剤を使用しないCTは.脂肪肝の範囲を推定するための最も信頼性の高い方法であり.優れた感度（100％）を有するが.それでも特異度（33％）は低く.特に肥満の脂肪症患者では.肝内炎症の明確な画像症状がないために.脂肪症と脂肪性肝炎のさらなる鑑別が困難であった。 結論 大腸癌の肝転移に対する術前化学療法が行われることが多くなり.その結果.切除標本の肝障害は軽度の脂肪症から脂肪肝炎.肝類洞閉塞症候群までさまざまである。 いくつかの研究では.損傷した肝臓では.健康な肝臓を持つ患者と比較して.周術期の罹患率および死亡率が高いことが示されています。 静脈閉塞性疾患は.白金製剤を用いた化学療法後にしばしば見られ.周術期の輸血の必要性と病的状態を増加させる可能性があります。 術前化学療法の期間とその中止間隔は.周術期の合併症を増加させる可能性のある手術と関連しています。 肝疾患の基礎疾患を非侵襲的に検出する画像技術の進化.特に磁気共鳴画像の進歩は.新たな希望をもたらしています。 術前に肝障害を評価し.リスクの高い患者を特定することで.切除術を受ける患者の術後合併症の発生を最小限に抑えることができると考えられます。 参考文献：省略