思春期早発症とは？

by Specialist

   中医小児科分院内分泌遺伝代謝グループ 楊小琴（Bengbu Third People’s Hospital Pediatrics Department, Ye Xiaoqin
思春期早発症は，小児内分泌系の一般的な発達異常であるが，中枢性（真性）思春期早発症の診断と治療を標準化するために，中医協小児分科内分泌遺伝代謝グループがテーマ別討論を行い，以下の臨床参考ガイドラインを策定した。
[定義】 早発性思春期とは.女子は8歳.男子は9歳までに第二次性徴を示す発達障害のことである。 中枢性思春期早発症（CPP）は.視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌・放出が早期に増加することにより.性腺軸が活性化し.性腺の発達と性ホルモンの分泌が起こり.内・外性器が発達して第二次性徴が出現するものです。
I. 診断根拠
1.第二次性徴の早期発現：女子は8歳まで.男子は9歳まで。
2.思春期を迎えて血清ゴナドトロピン値が上昇すること。
(1) 基礎血清ゴナドトロピン値：第二次性徴が思春期中期に達している場合.基礎血清黄体形成ホルモン（LH）値を一次スクリーニングとして用いることができ.5.0 IU/L以上であれば性腺軸が活性化していると判断でき.ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）刺激試験を行う必要はない。
(2) GnRH興奮試験：この試験は.性腺軸が活性化され.基礎ゴナドトロピン値 が上昇していない場合の重要な診断手段である。
GnRH 興奮試験：GnRH（ゴナレリン）を 2.5μg/kg または 100μg/m2 で定常的に静脈内投与し.0 分.30 分.60 分.90 分に採血して血清 LH および卵胞刺激ホルモン（FSH）濃度を測定する（GnRHa の 120 分定常検査は省略可能）。 合成 GnRH アナログ ( GnRHa ) は.60-120 分にピークがあり.天然のものよりも強い刺激作用があるが.日常的な診断に使用することは推奨されない。
CPP 診断のための LH 励起ピークのカットポイント：使用するゴナドトロピン測定法によ り異なる。 ラジオイムノアッセイで測定する場合.LH ピークは女子で 12.0 IU/L 以上.男子で 25.0 IU/L 以上.LH peak/FSH peak >0.6-1.0 で CPP 診断に必要（注：LH peak とは励振試験における各時点の LH 最高値である）。 (注：LH peakは励起試験の各時点におけるLHの最高値.FSH peakは励起試験の各時点におけるFSHの最高値）；免疫化学発光測定法（ICMA）で測定した場合.LH peak＞5.0 IU/L.LH peak/FSH peak＞0.6 （男女とも）はCPPと診断できる；LH peak/FSH peak＞0.3 ＜0.6 は臨床経過観察とし.必要なら再度測定して診断を逃さないようにして下さい。 < p="">.
3.生殖腺の拡大：女子では.超音波検査で卵巣体積が1m1以上.卵胞の直径が4mm以上のものが複数認められる。男子では.精巣体積が4ml以上で.病気の経過とともに徐々に増加する。
4.線形の加速度的な成長。
5.骨年齢が年齢を1年以上超えている。
6.血清性ホルモン値は思春期レベルまで上昇する。
上記のうち.1.2.3は最も重要かつ必要な診断基準である。 ただし.発症時の経過が非常に短い場合.GnRH興奮値が思春期前の値と重なり.上記の診断カットオフ値を満たさないことがあり.卵巣の大きさについても同様である。 このような小児は.パラフィモスの進行や線状成長の加速がないか経過を観察し.必要に応じてこれらの検査を繰り返す必要があります。 女性の場合.思春期の線状成長促進は.通常.乳房の発育開始（B2期からB3期）の半年から1年後に起こり.1年から2年続きますが.場合によっては.それ以降に起こることもあり.初潮の1年前や初潮の年の子どもでも5％程度と言われています。 男子の場合.精巣の容積が8〜10ml程度.あるいは声変わりの1年前に成長促進が起こり.女子よりも長く持続する。 骨年齢の早まりは.一定期間の性ホルモンレベルの上昇を示すに過ぎず.CPPの診断のための特別な指標とはならない。
以上.CPPの診断は.GnRH依存性であることが核心であり.臨床経過観察における性発達の進行性が重要であることを総合的に判断したものである。
病因の診断は.CPPの病因に関連する病歴の収集に基づいて行わなければならない。
CPPと診断されたすべての小児には.頭蓋骨の鞍部のMRIまたはCTが必要であるが.視床下部と下垂体の器質的病変を解決するにはMRIがCTよりも優れている。
GnRH刺激試験は.一般に中枢性思春期早発症と末梢性思春期早発症を区別することができますが.以下のような病態は区別する必要があります。
1.単純性早発乳房：部分中枢性早発思春期（PICPP）では.GnRH興奮後にFSHが有意に上昇するが（通常の思春期前の少女でも興奮後に上昇する）.LHは有意に上昇せず（最も＜5iu/l）.fsh/lh＞1。 ただし.PICPPが臨床的前兆がなくCPPに転化することが注目され.その診断のためには PICPPは.特に乳房肥大が再発または持続する場合には.必要に応じて誘発試験を繰り返し.定期的にフォローアップする必要があります。
先天性副腎皮質過形成症.McCune-Albright症候群など）。
低身長は.この疾患の重要な特徴である。
[薬理学的治療］。
CPPの治療は成人身長の改善が中心で.早熟や初潮の早さに伴う心理的問題の予防にも注意を払う必要があります。 GnRHアナログ（GnRHa）は.一般にCPPの治療に用いられており.中国では現在.小児用の徐放性GnRHa製剤として.TriptorelinとLeuprorelin acetate（前者はDecapeptyI Dep.後者はEnantelineとして販売されています）が発売されています。 ジフェリン.後者はエナントンのことです。
GnRHaは.LHの分泌を効果的に抑制し.生殖腺の発達を停止させ.性ホルモンの分泌を思春期前の状態に戻すことにより.骨端の成長・融合を遅らせ.成長年を延長し成人期の最終身長を向上させる目的を可能な限り達成することができます。
GnRHaの使用に関する適応症
成人期における生涯身長を改善する目的で.成長力が著しく低下し.成長力が残存している小児.すなわち.骨年齢が著しく進行し.骨端線の癒合が始まっていない小児に適応され.以下の通りである。 (2) 予測成人身長：女子で≦150cm.男子で≦160em.または遺伝的目標身長から2SDを引いた値以下。 (3)骨年齢/身長年齢が1以上.骨年齢/身長年齢が1以上.または身長SDS＜-2SDSで骨年齢で判定。(4)性発達の進行が早く.骨年齢の伸び/身長の伸びが1以上。
2.注意すべき適応症：以下の条件では成人身長の改善効果が低く.慎重に使用すること：（1）投与開始時の年齢が11.5歳以上の女子及び12.5歳以上の男子.（2）遺伝的目標身長が正常基準値より2標準偏差（-2SDS）低い人。 低身長の他の原因も考慮する必要があります。
禁忌の適応：GnRHa単独では.（1）骨年齢が女子で12.5歳以上.男子で13.5歳以上.（2）女子で初潮後.男子で射精後1年以上であれば.成人期の身長の改善効果はない。
4.適用を必要としない適応症：①性成熟の過程が遅く（骨年齢が年齢以上に進行しない）.成人期の身長にほとんど影響を及ぼさない場合は.治療の必要はない。(2) 骨年齢が進んでいるにもかかわらず身長の伸びが速い場合.身長年齢が骨年齢より大きくなり.成人後の身長に障害がないことが予測される。 しかし.思春期の成熟過程はダイナミックであるため.各個人の判断もダイナミックであるべきです。 CPPの診断がついたら.最初は当分治療の必要がないと判断された人も.身長や骨年齢の変化を定期的に見直し.治療の必要性を再確認し.必要に応じて治療計画を立てていく必要があります。
V. GnRHaの応用
1.投与量：初回投与時80～100μg/kg.2週間後にブースター投与.その後は60～80μg/kgの用量で4週間毎（5週間を超えない）に投与する。 2.投与量は性腺軸機能の抑制（性徴.性ホルモン値.骨年齢進行度など）により個別に設定する。 骨年齢がどのように進行しているかを正確に知るためには.臨床医が自ら治療前後の骨年齢を評価・比較する必要があり.放射線検査報告書だけで判断してはならないのです。
治療モニタリング：治療中は2～3カ月ごとに第二次性徴の確認と身長の測定を行い.最初の3カ月終了時にGnRH興奮試験を繰り返し.LH興奮値が思春期前の範囲であれば投与量は適切であり.それ以降は.女子では基礎血清エストラジオール（E2）濃度または膣スミア（成熟指数）.男子では基礎血清テストステロン値のみを定期的に見直し.性腺軸の機能を判断すること。 男児では.基礎血清中のテストステロン値を繰り返し測定し.性腺軸機能の抑制を判断する。 骨年齢は6-12ヶ月ごとに見直し.女児では子宮と卵巣の超音波検査を繰り返し行う必要があります。
治療経過：成人後の身長を改善するためには.一般的にGnRHaの治療経過は少なくとも2年以上かかり.女子は12.0〜12.5歳の時点で治療の中止を検討する必要があり.この時点で治療経過を延長すると成人後の身長の改善継続が困難な場合が多いです。 若年で治療を開始した方の場合.年齢が骨年齢に追いつき.骨年齢が正常な思春期開始年齢（≧8歳）に達していれば.予測身長は薬剤を中止することで性腺軸機能を再開できる遺伝的目標身長に到達しますので.定期的にフォローアップを行う必要があります。
VI. 中止後のモニタリング
身長.体重.パラフィリアと性腺軸機能の回復については.治療終了後6ヶ月ごとに確認する。 女子は通常.治療中止後2年以内に初潮を迎えます。
VII. GnRHa治療における成長遅延のマネージメント
GnRHa治療開始後6ヶ月間の成長速度は治療前と比較して大きな変化はなく.6ヶ月を過ぎると一般的に思春期前の成長速度（約5cm/年）に戻り.1〜2年の治療で成長速度が4cm/年以下になる子もいるようです。 GnRHa治療の投与量を減らしても成長が改善されるわけではなく.むしろ骨年齢を早める危険性があります。 近年.成長遅延を克服するためにGnRHaや遺伝子組み換えヒト成長ホルモン（rhGH）が国際的に使用されていますが.13.5歳以上（女性）.15歳以上（男性）では.骨成長板の成長力が枯渇し.rhGHを加えても成長の改善が見られない場合が多いことに留意する必要があります。
rhGHの使用は厳密に指示されるべきであり.小児の成人予測身長が目標身長に達しない場合にのみ使用すべきである；GHは薬学的治療量［0.15-0.20U/（kg推量）］で投与し.副作用は厳密にモニターすべきである（rhGH使用の禁忌と治療中の副作用のモニタリングは他の成長遅延障害と同じである）。
[病因別治療法］。
非特異的なCPPの場合.病因の治療を併用することを重視すべきである（例：鞍部腫瘍の外科的治療.CPPとの併用による先天性副腎皮質過形成に対するコルチゾールの併用投与など）。 しかし.視床下部奇形やクモ膜嚢胞のある子供では.頭蓋内圧上昇の兆候がなければ手術は延期され.ICPPのみとして扱われます。
以上のように.思春期早発症は複数の原因による性発達の異常であり.その原因を特定することが重要である。 GnRH依存性思春期早発症の同定は.特に男児および6歳未満（男女とも）の場合.中枢性の器質的病理を除外する必要があります。 GnRHa療法は特発性CPPの第一選択として考えられるが.その適応を合理化する必要があり.成人身長の改善を達成するためには.治療中の成長・成熟バランスをモニターし.判断・管理する必要があります。
(文：杜敏聯.評：王武智)
本ガイドラインの議論とレビューに貢献した専門家：Wang Muti.Du Minlian.Shen Yongnian.Lu Xiaoping.Lu Zhongqi.Zhang Bitao.Wang Zhichao.Zhu Zhengchao.Yang Yanling.Liu Geli.Li Tang.Gu Xuefan.Shen Shuixian.Wang Wei.Liu Li.Xiong Feng。
読了後のまとめ。
小児内分泌代謝学は近年急速に発展し.多くの疾患が徐々に認知されるようになりました。 CPPは性発達異常を伴う主要な小児内分泌疾患として.一般社会環境の変化に伴い徐々に罹患率と認知度が上昇しています。
本ガイドラインの策定は.臨床治療の指針として大きな意義があるためです。
1.中国の小児科専門医のCPPに対する認知度はバラバラである
2.治療が不定期になることが多く.増幅されやすい。
3.薬物療法は高価であり.真の思春期早発症の治療には.現在GnRHaが唯一有効性が証明されている治療薬です。 ガイドラインでは.真の思春期早発症の漢方薬による治療については言及されていません。
本ガイドラインは.診断基準.治療のモニタリングとフォローアップに重点を置いている。
4.臨床診断の面では.ガイドラインには記載されていないが.「女性で10歳以前に初潮を迎えることは.思春期早発症の診断の根拠となりうる」という点がもう一つある。
骨年齢診断については.中国で広く用いられているGPチャート法では精度に限界があり.できればTW3スケールを用いて年間身長予測を行うのがよい（身長予測は.骨年齢.年齢.当時の身長を用いて.通常の成長パターンに従って成人身長を予測するしかないため）。 真の思春期早発症の子どもは.通常の成長パターンに従って成長しないため.身長予測の信頼性には限界があります。 (少なくとも.初期の治療計画や治療前後の比較の参考にはなります）。 ガイドラインでは.CPPの管理において「臨床医は自ら治療前後の骨年齢を評価・比較すべきであり.放射線検査結果のみで判断すべきではない」と強調されていますが。 しかし.現在.多くの医師は多忙のため.これを直接評価することができず.薬の量を適時に調整するのに不利であることは明らかである。
また.ガイドラインにおける実測値の問題もあり.GnRHの興奮値が思春期前の値と重なり.卵巣サイズと同様に上記の診断カットオフ値を満たさない場合があります。 そのためには診断時の動的な観察と総合的な解析が必要であり.骨年齢の高さはCPPの診断のための特別な指標とはならない。
鑑別診断で気をつけたいのは.誤診されやすく治療が拡大しやすい単純性乳房の発達です。
また.思春期早発症と診断されるのは.女児で8歳以前に性的発達が起こった場合のみである。 しかし.男子の精巣肥大に対して.女子の乳房の発達を最初の徴候とするのは.あまり科学的ではありません。 また.理想的には.卵巣が発達して初めて性ホルモンが増加し.その後に初めて乳房が発達するので.女の子の場合は卵巣の発達を最初のサインとするのが筋ですが.卵巣は腹腔内にあるので超音波検査をしなければ事前に知ることができません。 乳房が発達してから初潮を迎えるまでの期間は.4～5年.1年未満と個人差が大きく.絶対的なことは言えません。
思春期早発症の診断年齢を超えていても.女子は10歳.男子は11歳までに発育の兆候が現れれば.思春期早発症の診断を行い.予測成人身長が低ければ医療介入を行うことができます。
5.治療：本ガイドラインでは.初めてGnRHaの適応について.注意.禁忌.治療の必要なしと詳細に記述されました。 ガイドラインに記載された適応症は.比較的保守的ではあるがCPPの治療に共通しており.例外的に骨年齢の適応を適切に緩和することができるが.骨年齢の適応緩和は一般的に0.5歳までが適切で.GnRHaを使用するには骨年齢が高すぎると.少なくとも生涯身長の改善にはほとんど意義がないと考えられる。
治療中の成長遅延の管理に関する詳細な原則が示されている。 rhGHの使用適応は厳密に管理されなければならず.rhGH＋GnRHaの併用はコストがかかる。
GnRHa治療の用量は難しい問題であり.個別対応が必要である。すなわち.用量は患者ごとに.また期間ごとに異なる可能性がある。 特に.治療開始後6ヶ月間は.定期的に見直す必要があります。 身長の伸び.性発達のコントロール.超音波検査.性ホルモン値については.投与後最初の1ヶ月とその後3ヶ月毎に.骨年齢については6ヶ月毎に見直し.適切な時期に投与量を調節できるようにします。 投与量が多すぎると成長が遅すぎて成人の身長の改善に役立たず.投与量が少なすぎると思春期のコントロールが難しくなり.治療目標が達成できません。 骨年齢が高い方は.1回目のブースター投与がさらに必要です。
思春期早発症の治療に関する研究・観察プロジェクトでは.治療成績の観察を容易にするために.真の思春期早発症の子どもで体重20KG以上の場合はGnRHaを全量投与し.20KG未満の場合は半量を投与することが推奨されているものがあります。 また.最近.中国の一部の専門家は（特に.患者数が多く治療の精緻化が困難な一部の大病院において）.真の思春期早発症の治療には「年齢や体重にかかわらず.GnRHaを途中で減らすことなく全量を投与すること」を提案しているそうです。 これにより.治療を受ける方の医師の負担や審査・検査費用の負担が軽減される一方で.骨年齢や体重のある方の過剰抑制や非抑制が過小抑制につながる危険性があります。 また.現在.ヨーロッパに代表される小児内分泌学者には.骨の成長をできるだけ抑制するためにGnRHaを大量に使用し.成長が減速した場合には成長ホルモンを併用することを推奨する人がいることも事実である。 しかし.欧州の医療制度は確立されており.親が費用を負担する必要がないこと.欧州のGnRHaは3.75mg.7.5mg.11.5mgの剤形（3ヶ月長時間作用型.用量調節に不便）があるのに対し.中国では体重.骨年齢.性発達の速さに応じた3.75mg.1.87mgの2剤形のみ.強化しないことはコントロール効果に影響があるかもしれないことです。 同時に.日本を代表する小児内分泌学者も登場し.GnRHaの投与量の定期的な見直しと適切な場合の微調整を厳しく推奨しています。 治療を洗練させることは.見直すことでより詳細な情報を得ることができ.医師の努力も必要ですが.より良い結果をもたらすことが多いのです。 結局.子どもや青年には生涯高値の結果が出る可能性があり.親にとっての治療の主目的は生涯高値の改善であることが多いのです。 治療を洗練させるのが一番！」と積極的に勧めています。 GnRHa治療の初期は.性的発達が旺盛な段階であるため.投与量を増やしたり.初回投与量を増やしたりすることが多いのです。 性発達がある程度コントロールされた後は.GnRHaの投与量を適切に減らす必要がある場合がほとんどです（もちろん.体重の違いなどを考慮する必要があります）。 また.最初に大量に投与すると.身長の伸びが過度に抑制されることがあります。
     GnRHaの使用初期は.性ホルモンの減少が緩やかになるまでの短期間.性発達を促進し骨年齢の成長を促す効果があり.治療開始後6ヶ月間は骨年齢の成長抑制が顕著ではないことが多いため.治療期間はあまり短くしない方がよいでしょう。 治療開始後6ヶ月間は.骨成長の抑制が顕著でないことが多い。 それに.どんな治療でも目的が必要で.あまりに短い期間ではあまり意味がありません。
GnRHaがより長い役割を果たせる（長時間作用型）理由は.崩壊時間の制限が異なるマイクロカプセルを作る原理で.マイクロカプセルの最長放出時間は28日を超えない.注射時間の過度の延長は不適切だ！ということです。
6.長期にわたる治療であるため.事前に詳細な評価を行い.綿密な長期計画を立てる必要があります。 この点.治療は長期にわたるため.特に成人身長の予測を立てるために.事前に骨年齢を詳細に評価する必要があります。 治療が必要かどうか.あるいはより合理的な治療計画を立てるためには.治療せずにどの程度の身長が得られるかを知ることが重要です。 昨今.治療前に詳しく評価せず.長期的な計画を欠く医師が多くなっています。 “まずは使ってみて.成長が遅ければ成長ホルモンを追加する”。 薬剤使用前の予測成人身長が比較的正常であれば.成人身長を有意に増加させないまでも.少なくとも早熟や骨年齢の急速な進行による予測成人身長の減少を防ぐはずで.そうでなければGnRHaの使用はあまり意味がないと思われます。 予測される成人の身長はもっと普通なのに.なぜ成長ホルモンを使うのか？ 詳細な検査の上.適宜GnRHaの投与量を調整する必要があるのでしょう。 骨年齢が高く.成人予測身長が低すぎて.すでに成長ホルモンの投与時間が限られている場合は.早期に成長ホルモンを併用する必要があり.あまり長く待つと治療の機会が少なくなります。 また.薬の使用と中止のための対応する適応症を持っている必要がありますまた.治療の前に.対応する中止の指標を持っている必要がありますが.また.プログラムの種類は.以前の中止の指標を達成することができますを検討してください。
7.ガイドラインにある「最初の3ヶ月終了時のGnRH刺激試験」は.治療効果の指標としてのみ用いることができ.至適投与量調整の指標としては用いることができない。 投与量が多いほど.効果的なコントロールができる可能性が高くなります。