大腸癌に対するアジュバント化学療法の新しい概念と進歩
生活水準の向上に伴い.中国における大腸がんの発生率は年平均4.2%で増加しており.人々の生命と健康を脅かす深刻な問題となっています。 大腸がんの治療法としては.手術を第一選択とした包括的治療が認められています。 アジュバント化学療法は.包括的な治療の重要な一部であり.遠隔転移を予防し治療するための主要な手段である。 しかし.大腸がんにおける化学療法の治療的役割については.長い間疑問視されてきました。 近年.現代薬理学と現代分子生物学の発展に伴い.大腸がんにおける術後補助化学療法の地位は徐々に向上しています。 現在.大腸がんに対するアジュバント化学療法は.腫瘍学の臨床研究において最も活発な分野の一つとなっています。
I. 大腸がんに対する術後補助化学療法の実施歴
大腸癌の術後補助化学療法は1950年代に始まり.1988年にBuyseらが大腸癌の術後補助化学療法の有効性に関する最初のメタアナリシス報告を発表するまで.約30年間にわたり検討と議論が続けられ.ようやく大腸癌の術後補助化学療法の有効性についてコンセンサスが得られるようになった。 この10数年.多くの研究者が大腸がん術後補助化学療法の新薬や新しいプロトコルの開発に専念し.大規模な臨床研究を重ねてきた結果.大腸がん術後補助化学療法は大きく発展し.人々の従来の概念も徐々に変化してきました。
大腸癌の術後補助化学療法の新しい概念
(a)5-Fuの生化学的調節概念
5-Fu＋テトラヒドロ葉酸（ロイコボリン.CF）は最も有効な組み合わせであることが様々なデータで示されており.世界中で大腸がんの標準治療とされてきました。
(II) 5-Fu投与法における新しい概念
1.5-Fuによる低用量長時間持続点滴療法（PVI）
2.5-Fuのクロノセラピー
時間療法とは.抗悪性腫瘍剤の有効性.忍容性.昼夜の効果差などから.細胞への毒性が最小となる時間帯に投与することである。 この治療法は.体の薬物に対する耐性を高め.化学療法薬の投与量を増やし.なおかつ薬物の毒性副作用を最小限に抑えることができます。
(3) 大腸がんに対する術後補助化学療法への応用
アジュバント化学療法の目的は.手術で取りきれない微小な病変を死滅させ.再発を抑え.生存率を向上させることにあります。 したがって.転移再発の可能性が高い腫瘍の患者さんには.すべて手術後に化学療法を行う必要があります。 従来の考え方では.大腸がんはIII期のみが生存期間を延長し.化学療法の適応であり.直腸がんはI期も化学療法を必要とせず.II期とIII期は手術後に化学療法と放射線治療の両方を行うのが最も良いとされていた。 Michaelらは大腸がんに対する各種化学療法の効果比を検討し.II期とIII期のすべての大腸がんには補助化学療法が最も妥当であると発表している。
(iv) 大腸がんに対する術後補助化学療法の実施期間
化学療法の期間には.薬物療法.価格.効果.QOLなどの問題が含まれます。 大腸がんでは.ほとんどの有効な治療法が1年間有効です。 現在.大腸がんの術後補助化学療法は.5-Fu＋CFを6ヶ月間適用することが国際的な標準レジメンとして採用されています。
(E) 大腸がんに対する術後補助化学療法の実施時期について
従来の大腸がんに対する術後補助化学療法の概念は.その多くが術後化学療法を指しており.現在でも術後補助化学療法の中心的な位置を占めています。 近年.大腸がんに対する術前・術中化学療法も外科医の間で注目されるようになってきています。
術前化学療法：ネオアジュバント化学療法とも呼ばれ.大腸がんに対する術後補助化学療法の新しい展開である。 術前全身静脈内化学療法のみの報告は少なく.主に局所動脈注入化学療法や術前放射線療法による腫瘤の縮小.周辺組織の癒着軽減.中・下部直腸癌の肛門温存手術の成功率向上を目的としています。
2.術中化学療法：術中に抗がん剤を投与し.微小な病巣や排出されたがん細胞を死滅させ.術後の肝転移.腹腔内埋没.吻合部再発の発生を予防・抑制することを指す。 術中化学療法は.手術スケジュールの遅延や術後の回復に影響を与えず.時間もかからず副作用もほとんどありません。 現在.術中化学療法は.腸管化学療法.腹腔内化学療法.全身静脈内化学療法.門脈注入化学療法が主体となっています。
大腸がんに対する術後補助化学療法の新たな展開
(I)化学療法薬の新展開
近年.大腸がんに対して有効な新しい化学療法剤が登場し.広く臨床で注目されています。 その中でも代表的なものは.カペシタビン（ゼローダ.Xeloda）.カンプトテシン（CPT-11.イリノテカン.Kepto）.オキサリプラチン（L-OHP.オキサリプラチン.プラチナオキサレート.レキサドリン.エレン）とラルティトレキッド（トムデック.Tomudex ZD1694）などがあります。
1.ゼローダ：経口剤で静脈内投与と同等以上の効果が期待できる唯一のフルオロピリミジン系薬剤です。 その薬理機構は.腫瘍部位で5-DFURに変換され.最終的にチミジル酸ホスホリラーゼの触媒作用により5-Fuに代謝され.腫瘍細胞を選択的に殺傷できる点が特徴である。 ゼローダは通常.手術後の補助化学療法として.2500mg/m2/dを2週間.1週間中止.3週間を1クールとして使用します。
2.CPT-11：トポイソメラーゼとDNAが形成する複合体に安定的に結合し.DNAの一本鎖切断を引き起こすことで不可逆的なDNA損傷を引き起こし.DNA再接続ステップを特異的に阻害するDNAトポイソメラーゼ阻害剤です。 大腸がんの一次治療として有効率15％～32％.二次治療として有効率17.7％～27.0％と.5-Fu/CFと同等の効果が期待できます。 CPT-11は.5-Fu治療が無効な患者にも有効である。 主な毒性は遅延性下痢で.これはエメンタールの大量投与でコントロールできる。
3.L-OHP：CDDP（シスプラチン）とは化学構造が異なる第3世代の白金系抗がん剤で.鎖内・鎖間DNA架橋を起こし.より強いDNA阻害を起こすことができる。 CDDPに対する交差耐性はなく.L-OHPはCDDP治療が無効となった患者さんにも有効です。 5-Fu.CDDP.CTX.TPT.CPT-11と相乗効果を発揮する[13]。 推奨用量は.130-150mg/m2を3週間ごとに投与する。 5-Fu耐性進行大腸癌の10％に単剤療法が有効である。 L-OHPの主な副作用は末梢神経障害で.寒さで悪化し.可逆的である。 消化器系の反応や骨髄抑制はそれほど多くありません。
4.トムデックス：葉酸を主成分とするチミジル酸合成酵素（TMPS）阻害剤で.代謝活性化を伴わずTMPSを直接阻害し.容易かつ速やかに分解されず.核酸への挿入によるDNAやRNAの合成を阻害しない。
(II) 化学療法レジメンの新しい進歩
近年.大腸がん化学療法のプロトコールは.標準プロトコール（5-Fu＋CFを6ヶ月間適用）をベースに革新され.大きな進歩を遂げています。
1.Mayoレジメン（Mayo Clinic Regimen）：一般に認められた第一選択レジメンで.CF 200mg/m2/d.5-FU 425mg/m2/d, iv, static push, day 1 to 5, every 4 to 5 weeksを1コースとし.CF 200mg/m2/d.5-FU 425mg/m2/d.ivを含む。
ドグラモン・プロトコル（5-Fu/CF 隔週療法）：1997 年.フランスのドグラモン機関共同グループ GERCOD は.CF と 5-Fu のプッシュと持続灌流を組み合わせた 48 時間プロトコルを提案した。CF 200mg/m2/d, d1-2, 2時間iv perfusion; 5-Fu 400mg/m2/d, push, then by 5-Fu 600mg/m2/d, 隔週。 de Gramontレジメンは.無作為化第III相臨床試験において.Mayoレジメンよりも有効性が高く.毒性が低いことが示されました。 しかし.全生存期間の延長を示す証拠はなかった。
3.新しい併用レジメン
(1) CPT-11と5-Fu/CFレジメンを併用した場合
(1）Saltzレジメン（IFLレジメン）：米国FDAが進行性大腸癌の第一選択薬として承認した治療法。
CPT-11 と 5-Fu/CF の併用療法：CPT-11 80mg/m2, qw, 5-Fu 2.3g/m2, 24h, civ, CF 500mg/m2, iv, 2h, d1 を週 1 回投与。
(3) CPT-11 と 5-Fu/CF の 2 週間併用療法（FOLFIRI 療法）.すなわち CPT-11＋de Gramont 療法： CPT-11 180mg/m2, d1, de Gramont 療法との併用療法を行う。
(2) FOLFOX療法（L-OHP＋de Gramont療法など）。
(1）FOLFOX4 レジメン：de Gramont レジメンに L-OHP 85mg/m2, iv, 2h, d1 を加えた進行大腸癌（ACRC）治療の第一選択レジメン。de Gramont ら［16］は ACRC 420 例を de Gramont 群と FOLFOX4 レジメン群にそれぞれ 210 例ずつ無作為に割り付けた。 FOLFOX4群はde Gramont群（22.3％）に比べ.効率（CR+PR）が50.7％と有意に高く.p=0.0001。PFSも高く（9.0カ月 vs 6.2カ月）p=0.0003。しかし.FOLFOX4群はde Gramont群に比べてWBC低下.下痢.手足徴候が高いことが判明。 FOLFOX4レジメンは.ACRCの第一選択治療として.PFSの延長.忍容性.生存の質の維持に有益であると考えられました。
(ii) FOLFOX6 レジメン：5-Fu/CF抵抗性の転移性大腸がん患者に対する二次治療として.L-OHPに簡略化したドグラモンレジメンを加えたものです。 5-Fu 2.4g～3g/m2, 46h, civ, q2w.
(3) L-OHP＋5-Fu/CFの1時間ごとの投与法：Giacchettiらは.200例の転移性大腸癌の一次治療としてこのレジメンを実施した（多施設共同無作為化第III相臨床試験）。 L-OHPは10時から16時（L-OHPの最小毒性時間に近い）まで6時間かけて一定速度で投与し，5-FuとCFはL-OHPの後に時間差で投与した． 方法と投与量：5-Fu 700 mg/m2/d, d1-5, CF 300 mg/m2/d , d1-5, L-OHP 125 mg/m2/d, civ, 6 h. 21日毎に繰り返し投与した。 結果：有効率は5-Fu/CF群16％.プラスL-OHP群53％.P<0.001；PFSはそれぞれ6.1カ月.8.7カ月.P=0.048；生存期間中央値はそれぞれ19.9カ月.19.4カ月.治療後の転移巣切除はそれぞれ21件.32件であった。 下痢や末梢神経毒性反応は.プラスL-OHP群で高かった。 5-Fu/CFとL-OHPの併用療法は.L-OHPの減量を必要とせず.抗腫瘍効果を著しく高めると考えられています。
(4) 5-Fu/MTX/MMCレジメン
(5）IOレジメン（CPT-11+L-OHP)
大腸癌肝転移に対する術後補助化学療法の新たな展開
肝臓は大腸がんの血行性転移の主な標的臓器であり.同時または異時性肝転移はそれぞれ25％.25％~50％に達することがあります。 大腸がんの肝転移は.外科的切除ができれば予後は良好ですが.切除率は30％にとどまっています。 切除不能な肝転移の場合.その血液供給源は主に肝動脈であるため.通常は皮下に薬剤ポンプを完全に埋没させて肝動脈注入化学療法（HAIC）を行い.緩和効果を得ることができる。 通常.5-FuはHAICに選択される薬剤であるが.その肝吸収による初回通過はわずか19％-55％を占めるに過ぎず.過剰な5-Fuは肝静脈のオーバーフローにより体循環に入り.これも肝外転移の予防に一定の効果があるためである。 近年.中国では大腸がんの肝転移に対する補助化学療法として.5-Fu/CFとL-OHPまたはCPT-11の併用が行われています。 全身投与による化学療法を行う個々の患者を除き.多くは皮下に設置した薬剤ポンプを完全に埋めて.通常2週間に1回HAICで治療し.初期成績は有望視されています。 正確な効果を評価するためには.さらなる研究が必要です。
V. 振り返りと展望
大腸がんの術後補助化学療法の発展を振り返ると.さまざまな新薬.新手法.新技術の応用により.大腸がんに対する有効性が向上し.患者の生存期間が延長し.生存の質が向上すると信じる理由がある。 今後.大腸がんのアジュバント化学療法は.以下のような分野で発展し.ブレークスルーが期待されます。
1.効果が高く.毒性の低い新薬の発見。
2.併用化学療法の合理的な組み合わせが増える。
3.薬剤の投与経路が徐々に合理的になる傾向がある。
4.薬物使用の個別化がより顕著に。
5.クロノセラピーをさらに発展させる。
6.補助化学療法としての免疫療法の導入。