2011年NCCN大腸がん診療ガイドライン・アップデートの解説
広東省中医薬病院腫瘍科 Deng Hong
北京大学第一病院 劉殷華 北京大学第三病院 姚宏偉
NCCN（National Comprehensive Cancer Network）は.2006年に孫燕学術博士の主導で中国に導入され.毎年内容が更新されています。 欧米諸国とは民族的特徴や医療制度が異なるものの.中国における臨床腫瘍学の診断・治療においてNCCNガイドラインは大きな注目を集めており.2010年末に衛生部が発表した中国初の「大腸癌の診断と治療に関する実施規範」にもNCCNガイドラインの一部が重要な参考・推奨として取り入れられています。 最新のエビデンスに基づく医学的根拠をもとに.結腸・直腸がん関連のNCCNガイドライン2011年版（v1.v2）が相次いで発表されています。 以下は.アップデートのトピック的な問題に光を当てるという観点から.私の個人的な見解を述べたものです。
2011年版ガイドラインの主な更新点
2011年版NCCNガイドラインの結腸がんおよび直腸がんは.発表された最新の高度なエビデンスに基づく医学的根拠と.関連する専門家チームが勧告の根拠として到達した幅広いコンセンサスに基づいて.それぞれ14項目.16項目の更新がなされており.集学的診断と評価.手術.補助化学放射線療法.高度な緩和ケア.標的薬物療法などが取り上げられています。 結腸と直腸の発生学的・解剖学的位置の違いや.結腸癌と直腸癌の病態や診断・治療の考え方に多くの違いがあることから.NCCNガイドラインでは常に両者を分けて記載し.筆者も変化を分類している（表1.2参照）。 しかし，直腸癌単独の化学療法レジメンに関する臨床試験がこれまで行われていないため，直腸癌に対する化学療法レジメンの推奨は結腸癌の研究から外挿したものが多く，したがってNCCN結腸癌の臨床実践ガイドラインとNCCN直腸癌の臨床実践ガイドラインの化学療法レジメンとその更新はほぼ同じである。 私たちは.このことを同僚に知らせたいと思います。
2011年注目のトピック
多角的な評価を優先
患者の全身状態や局所腫瘍の状態を総合的に評価し.大腸外科.肝臓外科.画像診断.腫瘍化学放射線治療.病理.消化器内科.一般内科などの多職種の専門家を組織し.独立・自律した意見を述べながら共同評価モデルを完成させることが.大腸がんの個別化診断・治療を実現する鍵となるのである。 精緻な手術で腫瘍を治療する外科医.あるいは「血祭りに上げる」というイメージが疑問視され.手術＋補助化学放射線療法という従来の考え方や治療モデルは.もはや過去の栄光と化しています。
現在.大腸がんはエビデンスに基づく医療に導かれた「規範とガイドライン」の時代に突入しています。 しかし.どのようなガイドラインであっても.患者さんの全身状態や局所状態を多角的に評価することが重要であることを再認識してください。 臨床現場は.健全な「エビデンスベースド」の考え方に基づき.「個別化」されるべきなのです。 2010年に導入された米国癌合同委員会（AJCC）第7版TNM病期分類に基づき.大腸癌の病期分類はより精緻になり.正確な治療の基礎となる。 2011年版NCCN結腸癌診療ガイドラインおよびNCCN直腸癌診療ガイドラインでも.正確なTNM病期分類を得るためにCT.磁気共鳴画像（MRI）や腔内超音波などの画像ツールを適切に使用することが強調され.さらに.大腸癌の病期分類を行うためには.大腸癌の病期を決定するために.大腸癌の病期を決めるために.大腸癌の病期が特定されうる。 正確なTNMステージングを取得する。 特に直腸がんでは重要です。 今年のガイドラインでは.炎症と腫瘍の鑑別に感度がないこと.標準的な取り込み値（SUV）を含む定量的な機能画像値の意義を示す研究がないことから.ルーチン検査として.またネオアジュバント療法や緩和療法の効果モニタリングとしてPET（ポジトロン断層法）を推奨しないことに変わりはない。
標的治療と関連するトランスレーショナル・スタディが注目される
1964年に設立された米国臨床腫瘍学会（ASCO）は.世界有数の腫瘍学の学術団体であり.ASCO年次総会は世界最高峰の腫瘍学の学術会議として認知されています。 ASCOは2005年から.過去1年間のがん研究の最も重要な進歩や成果を認める年次進捗報告書を導入しており.「がんの治療方法を大きく変える.あるいは患者さんの治療に大きな影響を与える研究のみが選ばれる」ことにしています。 2010年現在.ASCOのMajor Research Advanceに選ばれている大腸がん関連のプロジェクトは.（1）術後化学療法による大腸がんの再発率低下（2005年）.（2）ベバシズマブ（抗VEGFモノクローナル抗体）による大腸がん患者の生存率の改善（2005年）.（3）FOLFIRIレジメンへのセツキシマブの追加（5フルオロウラシル + テトラヒドロフォレート + イリノテカン）などがあります。 (抗EGFRモノクローナル抗体）をFOLFIRIレジメン（5fluorouracil + tetrahydrofolate + irinotecan）に加えることにより.大腸がん患者の退縮が改善した（2007）.（4）KRAS遺伝子野生型の大腸がんに対してcetuximabが選択的に使用された（2008）.（5）大腸がん患者の手術後のbevacizumabによる補助治療では再発は防げない（2009）.（6）転移性の大腸がん患者でBRAF遺伝子突然変異による不良予後の予測（2009）.が報告されました。
上記の6つの大きな研究成果のうち.5つが標的療法に関連するものでした。 大腸がんに関するNCCNクリニカルプラクティスガイドライン2009年版 2010 年.NCCN Clinical Practice Guidelines for Colorectal Cancer は.KRAS 遺伝子が野生型である患者に対して.KRAS 遺伝子（V600E）変異のさらなる検査を推奨し.BRAF の変異がある場合.抗EGFRモノクローナル抗体療法は有効でないように思われます。 現在.多くのレトロスペクティブスタディにより.抗EGFRモノクローナル抗体と有効な化学療法との併用は.BRAF（V600E）変異にかかわらず.転移性大腸がんのファーストライン治療において患者に利益をもたらすと思われることが明らかにされています。 しかし.一次治療後に進行した転移性大腸がん患者において.BRAF（V600E）変異を有する患者が抗EGFRモノクローナル抗体療法に非応答であることを証明する研究は十分ではありません。 したがって.プロスペクティブスタディによる強力なサポートがないため.NCCN Clinical Practice Guidelines for Colon/Rectal Cancer 2011 editionでは.KRAS-BRAF遺伝子状態を検査することを依然として推奨しているが.KRAS遺伝子は野生型だがBRAF遺伝子は変異している患者に対して抗EGFRモノクローナル抗体を無効化する推奨はまだなされていない。
近年のKRAS-BRAF遺伝子関連の研究の多くは.基礎研究から臨床応用への「華麗なる転身」を遂げ.トランスレーショナル研究も目覚ましい効果を上げていますが.程舒軍学長が説明するように.腫瘍は「分子ネットワーク病」であり.異なるターゲットとその伝導部位が最も重要なのです。 しかし.程舒俊学長が説明したように.腫瘍は「分子ネットワーク病」であり.さまざまな標的やその伝達経路にはまだ多くの不明な点があるのです。
外科的治療がより洗練されたものに
外科治療の原則に関して，2011 NCCN Clinical Practice Guidelines for Colon/Rectal Cancer の更新と懸念は，①低侵襲技術を適切に用いること，②T1 期直腸癌に初めて低侵襲経肛門的内視鏡手術が推奨される，③適応が確認された結腸癌に腹腔鏡手術が推奨される，④腹腔鏡直腸癌手術はまだ臨床試験に限られる，⑤局所再発直腸癌にと 肝転移の治療はより積極的に行われ.手術の地位はさらに向上しています。
直腸癌に対する経肛門的手術の適応が確認され.内視鏡的低侵襲技術が初めて推奨されたのは2009年のNCCN Clinical Practice Guidelines for Rectal Cancerで.直腸癌に対する経肛門的手術の適応はステージT1および慎重に選択したステージT2例であるが.2010年のNCCN Clinical Practice Guidelines for Rectal CancerではステージT1に厳密に限定し.経肛門的切除の適応と十分対応できる癌については.その適応はない 経肛門的切除の適応となり.直腸が十分に描出できるがんについては.2010年の「低侵襲経肛門的手術が考えられる」から2011年の「低侵襲経肛門的内視鏡手術（TEM）が考えられる」に推奨手術が変更されました。 直腸近位部病変を完全に切除できるTEMの利点は.従来の経肛門的開腹手術とは比較にならないほど大きい。 筆者の考えでは.より低侵襲なTEM法が推奨されることは重要であるが.それ以上に術前に画像診断法を用いてT1期の直腸癌を正確に評価・選別すること.さらには術後の病理病期診断で術前の臨床病期を過小評価していたことが確認された場合にさらなる治療手段を講じることが重要であり.これらも集学モデルによって対応すべき問題であると考える。
腹腔鏡下結腸癌手術の状況は明確であるが.直腸癌はまだ臨床研究にとどまっている 2011 NCCN Clinical Practice Guidelines for Colon/Rectal Cancer は.腹腔鏡補助下結腸・直腸癌切除術について前版と全く同じ推奨事項が記載されています。 COST研究に基づき.2005年に米国大腸外科学会（ASCRS）と米国消化器内視鏡外科学会（SAGES）が発表した共同声明では.治癒可能な大腸がんに対して.経験豊富な外科医が行う腹腔鏡下大腸切除術は開腹手術と同等のがん関連生存率を達成するとし.またCOST研究は2006年に発表された「大腸がんに対する腹腔鏡下大腸切除術」の根拠となっています。 COST研究は.腹腔鏡下結腸切除術を標準術式として初めて確立した2006年のNCCN Clinical Practice Guidelines for Colon Cancerの最も重要なエビデンスでもあり.2011年現在もNCCNは.腹腔鏡下手術に習熟した外科医が行うこと.術中に腹腔を十分に探ること.術式を著しく損なう腹部癒着があってはならない.局所進行腫瘍がなく腫瘍による急性閉塞があってはならない.という厳しい制約を設けています。 腫瘍や小腫瘍による急性腸閉塞や穿孔の場合.術前マーキングを検討することがあります。 2006-2011 NCCN Clinical Practice Guidelines for Rectal Cancerでは.当初から腹腔鏡下直腸癌手術は.高悪性度腫瘍に伴う生存率に関する医学的根拠が乏しいため.臨床研究に限定するよう推奨しています。 中国では腹腔鏡下根治的直腸癌手術が早くから行われ.より成熟した技術を持つ地域として.北京.上海.広州などの大都市はその利点を生かし.専門学術団体の調整のもと.国民に適した根拠に基づく医療基盤を得るために.関連多施設前向き無作為化対照試験を行うべきである。
直腸癌に対する標準化された全直腸切除術（TME）の普及とネオアジュバント治療の概念の導入により.直腸癌の術後の局所再発率は.1980〜1990年代の20〜50％から今世紀には5〜10％に大きく減少した。 しかし.根治手術後の局所再発は依然として大きな問題である。 直腸がんに関するNCCN臨床実践ガイドライン2011年版では.手術の価値を認め.積極的に推奨しています。 ガイドラインでは.まず病変の切除可能性を評価することが推奨されています。 孤立性骨盤内再発や吻合部再発に対しては.過去に化学放射線療法を受けていない場合は.5-フルオロウラシル（5-FU）持続注入化学療法と放射線療法の併用が推奨され.病巣が切除可能と評価されれば手術が選択され.病巣が切除可能であれば.以下の治療戦略が推奨される：（i）外科的切除後に補助化学放射線療法.（ii）術前化学放射線治療後に手術。 筆者は.局所再発直腸癌に対しては.より積極的な外科治療が重要であると考えているが.より重要なのは.その切除能をいかに評価するかである。 術前病期診断の最適化と骨盤CT.MRI.経直腸的超音波内視鏡.PET-CTなどの画像検査の合理的選択は.局所再発直腸癌の切除能の評価に不可欠であり.局所再発患者の予後をさらに改善する鍵にもなります。
2011年のNCCN大腸がん診療ガイドラインでは.切除可能な肝転移に対する治療法の選択肢の中で.「治療法としての肝切除」が5位から1位へと位置づけられました。 これは単なる立場の変化ではなく.治療哲学の刷新であり.すべての治療法において外科的切除が中心であることを宣言したものと見るべきでしょう。 このガイドラインでは.転移の大きさ.数.分布は.もはや大腸がんの肝転移の切除可能性を左右する重要な要因ではないことを改めて示しています。
大腸がん肝転移に対する手術の適応は.①術後残存肝機能を十分に確保すること.②R0切除を達成するために全病巣の切除を可能にすること.である。 一方.大腸がんの肝転移に対する手術の禁忌は.(i)術後残肝が不十分.(ii)R0切除ができない.(iii)肝外切除不能病変が残存している.などである。 局所再発直腸癌の診断と管理のパターンと同様に.肝臓病変の切除可能性を集学的に評価することは.外科的切除を含むすべての局所治療の前提条件であり基礎となるものである。 エビデンスに基づく医学研究に基づく数多くの臨床研究の結果に支えられ.肝転移のR0外科的切除は常識となり.そのかけがえのなさはますます明白になってきています。 もちろん.現時点では.切除可能な肝転移の中から慎重に選択された特定の症例に対して.ラジオ波焼灼療法.肝動脈インターベンション塞栓療法.コンフォーマル外部照射放射線療法を除外してはならない。
大腸がん手術のイメージ図
大腸がんの初期治療においては.画像診断に基づく術前の臨床病期診断が科学的意思決定の鍵となり.術後の組織検査に基づく病理病期診断が有効性の評価.補助治療の改善.さらには予後の判断の基礎となる。 1990年代前半に筆者が日本に留学した際.日本の外科医が腫瘍の病理データを非常に重要視していることを深く実感した。 当時.胃癌の標準術式の一つであるD4デブライドは4時間程度かかり.中国の外科医にも認知されていたが.臨床外科医が外科切除標本を診るために同じく4時間かかり.週に1回詰められる病理読影会は.あまり気にならなかったのかもしれない。 日本のD2手術で100個のリンパ節が検出されるのは当然といえば当然です。 同様に.2009年版AJCC第7版TNMステージングアップデートは.捏造ではなく.米国国立がんデータセンターの完全な病理データから導き出されたものである。 先進国と比較すると.まだ統一されたがんデータベースがないことが大きな欠点であることは間違いないでしょう。
2011 年版 NCCN Clinical Practice Guidelines for Colorectal Cancer では.大腸がん検体 の病理診断報告書の内容が改訂され.大腸がんの病理診断の標準化がさらに進んだ本版の最も重要 なアップデートと考えられる。 2010 年のガイドラインでは.病理診断報告書に腫瘍分化度.腫瘍浸潤度（T ステ ージ）.検出リンパ節数.リンパ節陽性を記載することが義務付けられていたが.本版 では.腫瘍分化度（T ステージ）.腫瘍浸潤度とリンパ節陽性を記載している。 2011年のガイドラインでは.周縁部陽性を「周縁部から1mm以下の腫瘍」と定義した上で.以下の内容を報告することが求められています。 2011年のガイドラインでは.周縁部マージン陽性を「周縁部から1mm以下の腫瘍」と定義した上で.「周縁部マージン.ネオアジュバント療法への反応性の評価.血管浸潤.神経周囲浸潤.リンパ節外腫瘍の沈着」を追加することを求めています。 2011年には.手術後の腫瘍再発の可能性を判断し.治療効果を予測するための根拠として.予後予測指標が導入されました。 例えば.周縁部陽性.血管浸潤.神経周囲浸潤.リンパ節外腫瘍の沈着は.高い再発率と予後不良の指標と考えられ.術後により積極的かつ包括的な補助療法の必要性も示しており.補助療法を選択する際の重要な参考としてネオアジュバント反応を評価することが重要である。 したがって.標準化された病理報告書は.過去のネオアジュバント治療や外科的治療の有効性の評価.その後の補助療法や標的療法の指針.さらには再発のリスクや予後の予測など.大腸がんの集学的治療において中心的役割を果たすことが明らかとなっています。
展望
21世紀に入ってから.NCCNガイドライン.RECIST基準.TNMステージングなどが次々と更新され.大腸がんの診断・治療の考え方が大きく変わりました。 ネオアジュバント療法や標的治療の概念が普及し.遺伝子診断や分子病理診断が実験室研究から臨床へと変化し.「経験医学」から「エビデンスに基づく医療」へと移行しています。 大腸がん治療を支える外科医は.優れた手術手技を追求するだけでなく.科学の進歩のペースに遅れないようにしなければなりません。
NCCNガイドラインの勧告は.地域社会からのハイレベルなエビデンスに基づき.あらゆるステージの.異なる疾患特性を持つ大腸がんの診断と治療のガイドラインとして機能していますが.ガイドラインや基準は個人を導くものではありません。 したがって.ガイドラインの科学的理解と適用の真の意味は.集団の「エビデンスに基づく」個々の臨床実践活動に対して合理的な指針を与えることにある。
この記事は.http://www.caca.org.cn/system/2011/07/13/010083075.shtml から引用しています。