妊娠性絨毛疾患（GTD）は.異常妊娠を伴う希少疾患群である。 良性の部分肉芽.完全肉芽のほか.悪性のびらん性肉芽.転移性肉芽.絨毛がん.胎盤部位絨毛腫瘍（PSTT）.類上皮性絨毛腫瘍（ETT）などが含まれます。 ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）の持続的な上昇は.グラビアの排出後に起こることがあり（完全グラビアの15％～20％.部分グラビアの0.1％～5％）.また絨毛癌に進行することもあります。 悪性GTDは.妊娠性絨毛新形成（GTN）としても知られています。
ブドウ球菌はアジアの一部の地域で多く見られ.その発生率は最大で2/1000妊娠と言われています。 欧米での発生率は.通常.妊娠1000件に1件以下です。 近年.アジア諸国では.経済や食生活の改善.少子化の影響もあってか.スタフの発生率が減少しているようです。 絨毛癌の発生率は稀であり.臨床的には病理組織学的な証拠がないため.糜爛性肉眼炎と区別することが困難であるため.推定することは困難である。 PSTTとETTは絨毛癌より稀である。
I. 遺伝学と病理学
1.ブドウ腫：細胞遺伝学は.完全ブドウ腫と部分ブドウ腫および水腫性自然流産を区別するのに役立ちます。 一般に.完全なスタフは2倍体であり.46番染色体のXXは父親由来である。一方.部分スタフは3倍体で.母親と父親の両方の起源を持つ。 水腫性自然流産は通常.両親から46.XX.XYのいずれかが出ています。 インプリンティング遺伝子p57Kip2の免疫組織化学的染色は.完全なスタフを除外しつつ.母方遺伝子の存在を示すのに有効である。 まれに.子宮を摘出することでびらん性スタフや転移性スタフが診断されることがあります。
2.絨毛癌：絨毛癌は.絨毛が存在せず.異常な合胞体栄養細胞や細胞栄養細胞.壊死や出血を伴う悪性腫瘍である。 子宮とその周辺臓器に浸潤することがあり.特に肺を中心に肝臓.脾臓.腎臓.腸.脳などに遠隔転移することが多いのが特徴です。
3.胎盤部位絨毛腫瘍：PSTTは.胎盤から子宮筋層に侵入した母体の単核中間体絨毛細胞から発生する。 腫瘍細胞は.不規則な核膜.濃く染色された核.強く好酸性または二重染色された細胞質.そして絨毛構造を持たない。 腫瘍細胞はヒト胎盤性プロラクチン（HPL）に強くかつ広範囲に反応し.HCGには局所的にしか反応しなかった。 胎盤部位反応の増幅.Ki67指数の低さによって良性と区別できる。
4.上皮性絨毛腫瘍：ETTは中間絨毛膜型の絨毛膜絨毛型の傷害である。 通常.自立した出血性.固形.嚢胞性の病変として現れます。 病変は.基部.子宮下部.子宮頸部.あるいは広靭帯に見られることもあります。 組織学的には.中間型絨毛細胞の島が広範なネクローシスで囲まれ.硝子体間質と結合している。 腫瘍はHPL.HCG.サイトケラチン.inhibin-αに対して局所的に免疫反応を示す。 p63免疫染色が陽性であることによりPSTTと区別できる。ettは絨毛癌またはPSTTのいずれかと共存することがある。 新しいデータでは.非定型胎盤部位結節（APSN）が EPT と PSTT に共存および/または先行する可能性があり.少なくとも APSN は良性とみなせないことが示唆されています。
臨床症状.検査.診断
1.ブドウ腫：ブドウ腫の最も一般的な症状は.妊娠中の膣からの異常出血である。 超音波診断の普及により.通常.妊娠初期にスタフが診断されるようになりました。 その結果.重症妊娠嘔吐.子癇.甲状腺機能亢進症.子癇前症.肺動脈絨毛塞栓症.妊娠週数より大きい子宮サイズといった古典的な臨床像は少なくなってきているのが現状である。 初期の段階では.超音波検査では.完全な妊娠の古典的な落雪の兆候を示さないことがあります。 胎児の部分的な欠落.嚢胞状の胎盤.変形した妊娠嚢は.初期のスタフを示唆する場合があります。 自然流産後の清澄な子宮の組織学的検査でのみ診断される妊娠もあります。
妊娠性絨毛新生物：妊娠後に発生するGTNは.通常HCGモニタリングによって診断され.患者は通常無症状である。2000年のFIGO婦人科腫瘍委員会は.HCG値の変化.組織学および特定の検査に基づく妊娠後に発生するGTNの定義に合意した。
3.HCGモニタリング：GTNをモニタリングする場合.トータルHCGアッセイは.ベータHCG.コアHCG.カルボキシターミナルHCG.刻印のないベータ.ベータコア.できれば過糖の欠如などすべての形態のHCGを検出できるものを適用する必要がある。 HCG値が持続的に低い患者は.HCG値の上昇に伴いGTNに移行する症例もあるため.異種抗体による偽陽性を除外するために経過観察を行う必要があります。
4.非葡萄球性起源の妊娠性絨毛新生物：GTNの約50％のみが葡萄球症に続発するが.GTNは自然流産.異所性妊娠.満期妊娠に続発することもある。 腹部.肺.脳などの転移部位から出血することがあり.肺転移や脊髄・脳転移の神経症状が見られる。 血清HCGのモニタリングは非常に重要です。
III.治療
1.妊娠悪阻の治療：妊娠悪阻の治療は.特に子宮が妊娠16週より大きい場合は.経験のある婦人科医が行い.超音波ガイド下で行うことが理想的である。 出血のリスクは.ダイレーションとクリアランスの後にインドシンを使用することで軽減できます。 持続的な出血がない場合は.通常.2回目の避難は必要ありません。 併存疾患がない限り.子宮摘出術の適応はない。
グラビアのクリアランス後のHCGモニタリングは非常に重要です。 最近のデータでは.HCGが自然に正常値に戻る患者さんではGTNはほとんど発生しないので.避妊期間は1年ではなく6ヶ月のみ推奨されるようになりました。 HCGが正常値に戻った後の監視期間中は.予定外の妊娠の場合でも妊娠の中止は必要ありません。 また.現在では経口避妊薬の安全性が示唆されています。 単胎妊娠後の再発リスクは0.6〜2％と低いが.連胎妊娠後の再発確率はかなり高くなる。 NLRP7遺伝子とKHDC3L遺伝子の変異は.再発性staph.の女性に存在する。
2.正常妊娠とスタフの併存：スタフが正常妊娠と併存することは稀で.通常は超音波検査で診断される。 自然流産のリスクは高いですが.それでも約40％の患者さんが生児出産に至っており.GTNによるリスクは高くはありません。 合併症がなく.遺伝的に正常であれば.超音波による厳重な監視のもとで妊娠を継続させることも可能です。
3.妊娠性絨毛新生物：GTNの主な治療法は化学療法で.そのレジメンは病期分類とグレードによって異なります。 表3は2000年のFIGOの臨床病期とグレード分け.表4はFIGO（WHO）の予後スコアリングシステムで.スコア6以下は低リスク.スコア6以上は高リスクとされている。
4.低リスクの妊娠性絨毛新生物：表5に.メトトレキサートまたはアクチノマイシンD（Act-D）単剤レジメンで治療する低リスクのGTN患者に対する化学療法を示す。2012年のCochrane系統的レビューで.513人の患者を含む5つの無作為化対照試験の研究で.アクチノマイシンDがメトトレキサート（MTX）に勝るようだということが示されました（RR 0.64, 95%, 0.5％）。 CI 0.54〜0.76）。 メトトレキサートはアクチノマイシン-D治療よりも失敗が多かった（RR 3.81, 95% CI 1.64 to 8.86）。 最初の単剤療法に対する反応が良好で.HCGプラトーが治療期間中正常値を上回っている場合.または毒性により十分な投与量や治療頻度が得られない場合は.他の単剤療法に変更する。 単剤化学療法の効果不十分.HCG値の著しい上昇.転移の進行.置換単剤化学療法への抵抗性がある場合は.多剤併用化学療法を行う。 英国では.HCG値が100U/Lまたは300U/L以下の場合.Act-D単独療法に切り替えると良好な奏効が得られ.それ以外の場合は多剤併用療法が必要となることが研究により示されています。HCG値が正常化した後に強化化学療法を2-3サイクル行うと再発の可能性を低減することができます。 完全寛解率は100％に近い。
5.高リスク妊娠性絨毛新生物：高リスクGTNの治療には多剤併用化学療法レジメンが用いられる。最もよく用いられるのはEMA-CO（エトポシド.メトトレキサート.アクチノマイシンD.シクロホスファミド.ビンクリスチン）（表6参照）で.完全寛解率は約85%.5年総合生存率は75～90％である。 肝転移と脳転移を併発している患者さんの予後は悪いです。
6.超高リスク妊娠性絨毛腫瘍とサルベージ療法：肝転移.脳転移.広範囲転移を併発した患者など.スコアが12以上の高リスクサブグループは.第一選択の多剤併用化学療法への反応が低い。 標準的な化学療法は.出血.敗血症.さらには多臓器不全につながる重度の骨髄抑制を引き起こす可能性があります。 これは.エトポシド100mg/m2とシスプラチン20mg/m2を1日目と2日目に投与するような低用量・低頻度療法を毎週繰り返し.1～3週間治療してから通常の化学療法レジメンを開始することで回避することが可能である。
肝転移や脳転移を合併している患者やスコアが非常に高い患者は.EPEMAや他のより強力な化学療法レジメンでより良い反応と転帰が得られる可能性があります（表7）。 これらは.再発または進行した疾患の患者さんにも使用されることがあります。 高リスクの患者には4サイクルの化学療法を統合する。 脳転移を有する患者にEMA-COレジメンを使用する場合.メトトレキサートの投与量を1g/m2に増やすと血液脳関門を通過しやすくなり.COと同時にメトトレキサート12.5mgを皮下投与できる。 化学療法と同時に全脳放射線療法（200cGy/日.合計3000cGy）または定位放射線療法を行う施設もあります。
7.手術の役割：GTNの治療には.手術も重要な役割を担っています。 子宮動脈塞栓術は.子宮出血がコントロールできない場合に用いられることが多く.子宮摘出術も検討されることがあります。 肝臓.消化管.腎臓.脾臓などの臓器からの出血があり.開腹して止血する必要がある場合があります。 また.脳内出血や頭蓋内圧の上昇により.手術が必要となる場合もあります。 薬剤耐性腫瘍の孤立病巣がある場合.孤立した頭蓋や肺の結節.または子宮を切除することで生存率が向上する可能性があります。
8.放射線治療の役割：脳転移の治療を除けば.放射線治療のGTN治療における役割は限られており.メトトレキサート髄腔内投与よりも有効かどうかは議論のあるところです。
9.PSTT.ETTによる治療：PSTT.ETTは絨毛がんより化学療法への感受性が低い。 子宮摘出術が主な治療法です。 生殖能力の温存が望まれる場合.病変が限局している場合には掻爬や子宮鏡下での病変切除.化学療法などの保存的治療が検討されることもあります。 EP-EMAは最も一般的に使用されている化学療法レジメンです。 前回の妊娠から48ヶ月以上の再発は.最も重要な予後不良因子である。
IV. フォローアップ
GTN投与後は.少なくとも12ヶ月間はHCGを定期的に観察し.確実に避妊する必要があります。 GTN治癒後の将来の生殖能力.妊娠.子孫への影響はありませんが.一部の患者さんでは心理的・精神的カウンセリングが必要となる場合があります。
V. まとめ
中国における妊娠性絨毛膜症の診断と治療のレベルはかなり向上していますが.過剰診断と非標準的治療という2つの大きな臨床問題が依然として存在しています。 治療後に満足なHCG低下が得られない異常妊娠に遭遇した場合.不完全流産.不完全吸引.胎盤残留.子宮外妊娠などの一般的な疾患をまず考えるのではなく.稀な妊娠性絨毛疾患がまず頭に浮かび.診断がはっきりしないうちに化学療法を受けることになります。 診断後の治療は.予防的化学療法の適応.化学療法薬のレジメンの選択.中止の適応.薬剤耐性患者の管理.手術の適応と時期など.標準化されていない。 これらの問題を真摯に受け止め.一刻も早く臨床水準を向上させることが必要である。