I. 再発性自然流産の定義
再発性自然流産とは.2回以上連続して自然流産を起こした場合を指します。
再発性自然流産の病因について
再発流産（ERSA）では.一定の確率で自然治癒することがあります。 疫学調査によると.4回連続で自然流産した場合でも.55％の確率で再度の妊娠に成功することが分かっています。 最も予後が悪いのは染色体異常で.染色体異常の種類に関係なく.2回目の妊娠に成功する確率は20％です。 一方.内分泌因子によるERSAは.標的治療により90％以上の確率で妊娠に成功し.最も予後が良いとされています。
1.染色体上の要因
(1) 親の染色体異常。
染色体異所性：男性パートナーが保因者.再発の確率は1～5％。
キャリアである女性パートナーが再発する確率は10-15％です。
染色体逆位：再発率は.逆位の種類.逆位に関与する染色体セグメントの大きさ.保因者が誰かによって異なります。
性染色体異常：主にキメラ型の様々なタイプの性染色体異常がある。
例えば.45,XO/46,XX；45,X/46,XX/47,XXXなど。
染色体多型：大きなY染色体の変異はERSAと密接な関係がある。
(2)胚性染色体異常。
染色体数異常：トリソミック.ハプロイド.ポリプロイドを含む。
染色体構造異常：染色体転座.キメラ.など。
2.遺伝子による不育症
流産を引き起こす一般的な単一遺伝子障害。
強直性筋無力症。
常染色体遺伝子疾患：致死性骨形成不全症など。
X連鎖性障害：色素性尿失禁など。
流産を引き起こす多因子性疾患は.ほとんどが神経管の発達に影響を及ぼす。
3.解剖学的要因
(1) 子宮奇形：双角子宮.単角子宮.二重子宮.縦隔子宮など.流産原因の12％～15％を占める。 その中でも.縦長の子宮が最も多くなっています。 子宮奇形は.子宮への血液供給や子宮内環境に影響を与え.妊娠した卵子の着床や胚の発育に影響を与え.流産に至ることがあります。
(2）子宮頸管機能不全：流産を繰り返す女性における子宮頸管機能不全の発生率は3〜5％であり.おそらく早期流産や妊娠中期での陣痛誘発が増加し.外傷性子宮頸管機能不全につながることが関係していると考えられる。
(3）子宮癒着：子宮腔の変形につながる病変.子宮内膜の異常.胎盤形成障害.子宮内膜の不足は.胚の着床に影響を与え.流産の再発につながることがあります。
(4) 子宮筋腫：再発流産における子宮筋腫の影響についてはまだ議論の余地があり.一般的には粘膜下筋腫が再発流産を起こす可能性が高いとされています。
(5) 子宮内膜症：子宮内膜症に伴う免疫微小環境の異常な変化と.それにしばしば伴う黄体機能不全のことです。
4.内分泌系要因
(1) 黄体機能不全
高濃度のプロゲステロンは子宮収縮を妨げ.妊娠中の子宮を比較的静止した状態に保つことができる。 プロゲステロンの分泌が不十分だと.妊娠中の胎盤の反応が悪くなり.妊娠卵の着床・発育に影響を与え.流産に至ることがある。 プロゲステロンの分泌不足は.流産と密接な関係があります。
(2)多嚢胞性卵巣症候群
黄体機能を阻害するアンドロゲン濃度の上昇が流産と関連することが明らかになっています。 LHが高値になると.卵子の第二減数分裂が早期に終了し.受精や着床の過程に影響を与える可能性があります。
(3) 糖尿病
糖尿病は血管障害.子宮への血流低下.胚の発育障害を引き起こします。 また.妊娠初期の高血糖は胚の奇形の危険因子となる可能性があります。
(4)高プロラクチン血症
高プロラクチン血症は黄体機能不全として現れることがあり.流産と関連します。
(5)甲状腺の病気
甲状腺自己抗体が陽性であれば.流産の発生率は有意に高くなります。
5.感染症要因
(1）Chlamydia trachomatis：妊娠中の感染率は3〜30％で.子宮頸管粘膜炎や子宮内膜炎を起こし.卵子の受精に影響を及ぼしたり.絨毛膜羊膜炎を起こして流産.早産.死産に至ることがあります。
(2) マイコプラズマ・セルビシス：既婚女性の下性器からの検出率が高く.妊娠中期に胎児膜や胎盤に侵入し.中期・後期流産に関係するが.再発流産への影響は不明である。
(3) Toxoplasma gondii 感染：Toxoplasma gondii 感染による流産は播種性であり.流産再発との関連は十分に立証されていない。
(4）ウイルス感染：風疹ウイルス.サイトメガロウイルス.単純ヘルペスウイルス.B型肝炎ウイルス.ヒト免疫不全ウイルスなどが胎盤を通過し.胚の発達に影響を与え.流産に至ることがある。
(5）その他の感染症：グラム陰性二重球菌などの他の病原性微生物が生殖器を通じて子宮内膜に感染し.子宮内膜炎を引き起こしたり.絨毛膜羊膜炎を引き起こしたり.細菌の代謝産物が胚に毒性を発揮して流産に至ることがあります。
6.免疫学的要因
(1) 抗精子抗体：不育症における抗精子抗体陽性率は50％以上である。 発生メカニズムは.抗精子抗体がマクロファージを活性化して配偶子や胚に毒性を発揮すること.絨毛膜細胞が精子と共通の抗原性を持ち.抗体が絨毛膜細胞を直接破壊することが考えられる。
(2）抗カルジオリピン抗体：自己免疫抗体であり.抗カルジオリピン抗体陽性者の流産発生率は66〜89％と高い。 発生のメカニズムは完全には解明されていないが.抗カルジオリピン抗体が内皮のプロスタサイクリンの生成を阻害して血管収縮を引き起こしたり.内皮と結合しやすい血小板にダメージを与えて凝固・血栓を引き起こすことが考えられている。
(3) 血液型抗原系：ABO式血液型不適合は.中国における胎児溶血の主な原因であり.もう一つはRh式血液型不適合である。
(4) ヒト組織適合抗原HLA：HLAは様々な組織細胞の表面に広く存在し.拒絶反応を引き起こす抗原である。 胚は母体ホモの免疫移植であり.流産したカップルの間で共通のHLA抗原を持っている確率はかなり高く.最近の研究では同じHLA-DRを持つ流産カップルの頻度はかなり高いことが判明している。
7.母体全身性疾患
ERSA の発症率は.全身性エリテマトーデス.強皮症.魚鱗癬.進行性全身性硬化症の患者において.一般集団よりも有意に高いこと.また.他の潜在的関連疾患として心疾患.腎疾患.血液疾患などが挙げられることがわかっています。 また.再発流産をした女性の66％は.血栓症の傾向があると臨床的に判断されています。
8.環境要因
ERSAの原因となる環境要因を特定することは困難ですが.生殖年齢にある女性は.アルコール乱用.喫煙.特定の化学物質（有機溶剤.農薬など）や重金属（鉛.水銀）.放射線への長期暴露など.環境中の潜在的危険因子を避けるように心がける必要があります。
9.精液の異常
精液の異常は直接的.間接的にERSAを引き起こす可能性があり.乏精子症や多精子症におけるERSAの発生率はそれぞれ37.6％.20.0％である。 また.奇形精子の増加もERSAの原因となることがあります。
再発流産の診断
1.病歴：主に婚姻歴.生殖歴.家族歴.妊娠前後の放射線や化学毒物への曝露歴などが含まれる。
2.身体検査：日常的な身体検査と婦人科関連の検査を含む。
3.免疫学的検査
自己抗体：抗カルジオリピン抗体およびループス抗凝固因子アッセイ.抗核抗体および抗甲状腺抗体アッセイ.免疫複合体および補体C3アッセイ ブロッキング抗体検査。
4.染色体要因
遺伝学的検査方法：夫婦双方の染色体検査.遺伝性疾患の場合は家系調査による解析。
5.解剖学的要因
解剖学的要因の検査：超音波検査.子宮卵管造影検査.子宮鏡検査.MRI.子宮内膜検査。
6.内分泌系要因
内分泌学的検査：黄体機能検査.甲状腺機能検査.血清ラクトジェノメトリー
7.頸部機能検査
病歴：流産は主に妊娠中期に起こる。
妊娠していない場合の診断。
1.子宮頸管拡張試験：No.8子宮頸管拡張器の無反応通過は.子宮頸管機能不全を示唆する。
2.子宮頸管バルーン牽引試験：子宮腔内にカテーテルを挿入し.バルーンに生理食塩水を1ml注入します。 600g以下であれば牽引し.頸管機能不全が示唆されます。
3.ヨード油による子宮管撮影：子宮頸管が短くなり.子宮頸管内線の直径が6mm以上であれば.子宮頸管機能不全が示唆される。
妊娠中の診断
1.子宮頸管指診：子宮頸管の腟部が短く.あるいは後退しており.内・外開口部は指1本が通れる程度に緩んでいる状態です。
2.超音波検査：子宮頸管の長さ.内腔の幅.羊水嚢の突出具合を調べる。 妊娠12週で子宮頸管の長さが25mm未満.幅32mm以上.内径5mm以上の場合は.いずれも子宮頸管機能不全を示唆するものである。
IV.西洋医学的治療
1.染色体異常
染色体異常の保有者による流産には有効な治療法がなく.主に遺伝カウンセリングを行い.胎児の染色体異常の再発確率を推定することが対策となります。 夫婦ともに染色体は正常だが.胚に染色体異常がある場合.卵子や精子の老化を防ぐために.環境要因による悪影響を避ける必要があります。
2.生殖器の異常
子宮奇形に対する再建術.子宮癒着剥離術.子宮筋腫・子宮内異物摘出術など。 子宮頸管機能不全：妊娠16週から22週で子宮頸管内挿術を行う。
3.黄体機能不全
黄体形成不全：プロゲステロン注射10～20mgを1日1回筋肉内注射.妊娠が判明してから開始し.妊娠8週まで続け.その後妊娠16週まで減量開始.またはHCG2000Uを1日1回注射.または隔日1回注射.妊娠8週までは両方を併用がよいです。
高プロラクチン血症
高プロラクチン血症：ブロモクリプチンとして1日2.5～5mgを2～3回に分けて経口投与し.血中PRL値を定期的に測定し.妊娠中は投与量を調節し.中止すること。
5.免疫因子の異常
自己免疫異常：抗リン脂質抗体など.ループスアンチコアグラント陽性者は.低用量アスピリンやステロイドホルモンで治療可能です。 ステロイドホルモン療法：低用量維持法：プレドニン5mg.1回/日.3～12ヶ月間適用.高用量ショック法：7日間連続使用。 低用量アスピリン＋プレドニゾン治療：抗リン脂質抗体が陰性化するまでアスピリン75mg/日＋プレドニゾン60mg/日。 ブロック抗体のない方には.ご主人や第三者のリンパ球を免疫原として.胎児抗原のT細胞による認識を抑制する個人特異的因子やブロック因子をアロイアレルギー反応により産生させる免疫療法が行われます。 予防接種は妊娠前と妊娠中に行うことができ.1コース2～4回で.注射の間隔は通常2～4週間です。 ブロック抗体陽性化後の妊娠は.反復妊娠の成功率が高い。 感染経路を断ち.病原体の種類に応じた治療を行う。
6.感染症要因
(1) マイコプラズマ及びクラミジア：Doxycycline 0.1 Bid PO，7 日間。 またはアジスロマイシン1.0単回投与。 妊娠中はエリスロマイシン0.5.q6h.7日間が推奨されます。
(2) 淋菌：セフトリアキソンナトリウム 1.0 筋注；臨床淋菌感染症の25～30％はクラミジア・トラコマティス感染症を合併しているので.抗クラミジア治療も同時に必要である。
(3) トキソプラズマ症：アセチルスピラマイシン（1.0g×6h.2週間.2週間間隔をあけて反復投与可）が.主に妊婦に使用される。
(4)風疹：今のところ特効薬はなく.急性感染症として対症療法で対応します。
(5) サイトメガロウイルス感染症：妊娠初期にサイトメガロウイルス感染が明らかなものについては.効果が高く副作用の少ない薬剤はありません。
(6) 性器ヘルペス：アシクロビル軟膏を患部に外用し.アシクロビル 0.5 とともに 1 日 5 回.7～10 日間経口投与する。
(7) 梅毒：妊婦に抗梅毒治療を行い.同時に先天性梅毒の発生を予防・減少させる。
(8) 初期梅毒：プロカインペニシリンG.80万U/d.qd,im.10日間を1クールとして治療する。 妊娠初期3ヶ月に1コース.妊娠後期3ヶ月に1コース使用してください。 ペニシリンアレルギーには.エリスロマイシン0.5 q6h poを15日間使用します。
(9)遅発性真菌症：プロカインペニシリンG.80万U/d.qd,im.20日を1コースとし.2週間後に1コースを繰り返し投与する。 妊娠初期3ヶ月と妊娠後期3ヶ月にそれぞれ1コースずつ使用します。 ペニシリンアレルギーには.エリスロマイシン 0.5 q6h po を 30 日間使用する。
V. 漢方治療
不育症は.漢方では「滑胎」「胎漏」「胎動」「胎動萎え」に属します。 この病気の予防と治療には.漢方薬が独自の長所を発揮します。 患者さんの症状や徴候をもとに.補腎.補脾.養血.活血などのエビデンスに基づいた治療を行い.西洋医学の治療だけと比較して.漢方治療の併用により妊娠保存の成功率を大幅に高めることができます。