2008年の世界の大腸がんの新規患者数は約120万人で.新規がん全体の約10%を占め.それに伴う死亡者数は60万人を超えています[1]。 大腸がんは.北米.西ヨーロッパ.オーストラリアなどの経済的に発展した国や地域に多く.粗発生率は40/10万-66/10万で.新規症例の3分の2以上を占めています。 また.経済発展が著しい中国などの途上国でも.大腸がんの罹患率が年々急速に上昇しています。
大腸がんは.人々の健康や社会に与える負担は依然として大きいものの.この20年間で治療法は大きく進歩し.5年生存率はかつての50％から63％に上昇し.患者さんのQOLも劇的に向上しています。 この成功の多くは.大腸がんの薬物治療におけるブレークスルーと.薬剤の合理的かつ標準的な使用に起因している。
大腸がん治療では.1950年代からフルオロウラシル（5-FU）が基本化学療法剤として広く使用されてきましたが.1990年代半ばにオキサリプラチン.イリノテカン.カペシタビン.分子標的薬セツキシマブ.ベバシズマブなど効果の高い新しい化学療法剤が開発・販売され.大腸がんの薬物療法は大きな進歩を遂げました。 本稿では.大腸がんに使用される6種類の薬剤について概観する。 本稿では.大腸がんの治療に用いられる6つの薬剤.フルオロウラシル.カペシタビン.オキサリプラチン.イリノテカン.セツキシマブ.ベバシズマブの作用機序.治療レジメン.用法.臨床試験について概要を述べ.大腸がんにおける薬剤使用標準化の指針・参考となるよう要約を行う。
1.1
5-FUは.ウラシルの5位の水素をフッ素に置換した誘導体であり.細胞内に入るとデオキシフルオロウラシル一リン酸（FdUMP）に変換される。 の合成を阻害し.腫瘍細胞の増殖抑制に作用する。
約1000人の大腸がん患者を対象とした25の無作為化比較試験のレトロスペクティブな解析において.Buyseらは.5-FUによる補助化学療法が手術単独よりもわずかに生存率が優れていることを見いだした[2]。 LEVグループ。 その結果.5-FU/LEVは手術単独に比べ.再発リスクを40％（P0.0001）.死亡リスクを33％（P = 0.0007）減少させることが明らかになった[3]。 このため.かつては5-FU/LEVが大腸がんの標準的な術後補助化学療法レジメンでしたが.5-FUにフォリン酸カルシウム（LV）を併用し.1年間5-FU/LEVで補助化学療法を行った大腸がん患者を解析したNSABP C-04 試験では.5-FU/LV群が5-FU/LEV群より5年DFSが優れていました（65% vs 60%.P = 0.04）［4］。 本試験の結果から.5-FU/LVレジメンは5-FU/LEVに代わる標準的な術後補助化学療法レジメンとなった。 また.INT0089試験では.5-FUと高用量LVの併用は低用量LVに対して優位性を示さず.9-12ヶ月の術後補助化学療法は6-8ヶ月に対して優位性を示さなかった[5]。 米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）の結腸癌の臨床実践ガイドラインでは.低リスクのステージII結腸癌に対する標準的な術後補助化学療法として.5-FU/LVを6ヶ月間投与することが推奨されています。
5-FUは.40年以上前から進行性大腸がんの治療に使用されています。 その単剤レジメンは.有効率が10-15％と限定的である。 18の臨床試験から得られた3300例のメタアナリシスでは.5-FUとLVの併用により有効率が11%から21%に増加した（p0.0001）ことが示されている[6]。 さらに.5-FUの投与方法や投与量の違いが有効性や毒性に及ぼす影響についても.いくつかの研究で検討されています。 メタアナリシスでは.5-FUの静脈内投与はプッシュ投与よりも有意に効果が高く（22%対14%.P0.0002）.GI副作用の発生率も低いことが示された[7-8]。 そのため.NCCNでは5-FUの標準的な投与方法として.LV持続点滴を併用することを推奨しています。 一般的に使用される5-FUの投与量と投与方法の一部を表1に示す。
1.2.カペシタビン
カペシタビンは.フルオロウラシルの経口投与薬で.正常組織よりも腫瘍組織で活性が高いチミジンホスホリラーゼ（TP）によって5-FUに変換され.腫瘍内選択的活性化を実現し.腫瘍を最大限殺しつつ正常ヒト細胞への障害を最小にします。 1日2回の同時投与は.5-FUの連続注入を模しており.薬物作用部位で定常状態の血中濃度を得ることができます。
X-ACT試験では.術後III期大腸がん患者1,987人がカペシタビン群と5-FU/LV群に無作為に割り付けられ.カペシタビン群の無病生存期間（DFS）は少なくとも5-FU/LV群と同等で.毒性副作用はより低かった（p0.001）ことが示されている[12]。 NCCNでは.術後大腸がんに対する術後補助療法として.カペシタビン1250mg/m2を1日2回.1～14日目に経口投与し.2週間ごとに24週間反復投与することを推奨しています。
進行大腸がんに対するcapecitabine単独と5-FU/LV静注レジメンを比較した2つの第III相臨床試験の包括的解析において.Van Cutsemらは.capecitabine単独の方が有効であり（25.7 vs 16.7, P0.0002）.病勢進行までの時間および全生存期間については両群間に統計的有意差がないことを示した [13]． 進行・転移性大腸がんに対するカペシタビン単独投与では.2000～2500mg/m2/日を1～14日目に2回に分けて経口投与し.その後7日間休薬し.3週間ごとに投与を繰り返す。
1.3.オキサリプラチン
オキサリプラチンは.他の白金系薬剤と同様に.DNAを作用部位とし.白金原子がDNA鎖内および鎖間で架橋を形成し.DNA複製と転写を阻害する新しい第3世代の白金系化学療法薬である。 オキサリプラチンはDNAとより迅速に結合し.またRNAにも影響を与える。 In vivoおよびin vitroの試験で.シスプラチンやカルボプラチンとの交差耐性がなく.骨髄抑制が穏やかなため.他の抗腫瘍剤との併用が容易であることが示されています。
ヨーロッパで行われた国際多施設共同研究MOSAIC試験で.オキサリプラチンと5-FU化学療法の併用.すなわちFOLFOXレジメンによる6カ月間の術後補助化学療法が5-FU/LVレジメンより優れていることが初めて証明されたのです。 ステージIIまたはIIIの結腸がん患者2246人が登録されました。 NSABP-C07試験では.アジュバント療法におけるoxaliplatinの役割がさらに確認された。ステージIIおよびIIIの結腸癌患者2047人が.手術後にFOLXまたは5-FU/LVによるアジュバント化学療法にランダムに割り付けられた。 はそれぞれ73.2％と67.0％であった（P0.004）[15]。 NCCNは現在.IIA期（高リスク因子なし）を除くII期またはIII期の大腸がんの根治手術後の補助療法として.オキサリプラチンと5-FU/LVを併用したFOLFOXまたはFLOXレジメンを推奨しています。
N9741ランダム化第III相試験は.進行性転移性大腸がんのファーストライン治療において.FOLFOX4.イリノテカン＋静注5-FU/LV併用療法（IFL）とオキサリプラチン＋イリノテカン併用療法（IROX）を比較したものです。 NCCNは.進行・転移性大腸がんに対する標準的な第一選択化学療法としてFOLFOX療法を推奨しています。 NO16966A試験は.2034名の転移性大腸がん患者を対象に.オキサリプラチンとカペシタビンを併用したCapeOXレジメンとFOLFOXレジメンの有効性を比較した第III相試験で.両群の中央値はほぼ同じであったというものです。 PFSは両群で同等であり（8.0ヶ月対8.5ヶ月）.進行大腸癌の一次治療においてCapeOXレジメンはFOLFOXレジメンより劣っていないことが示唆された[17]。
1.4.イリノテカン
イリノテカンは.天然のカンプトテカンの半合成誘導体であり.トポイソメラーゼを阻害することにより細胞毒性を発揮する。 DNAの空間構造.複製.組換え.転写.有糸分裂を阻害し.一本鎖.二本鎖のDNA切断を引き起こし.癌細胞のアポトーシスを誘導するという非常に重要な機能を持つトポイソメラーゼIに選択的に作用する。
CALGB89803試験は.ステージIIIの結腸癌の治療において.イリノテカンと5-FU/LV静注療法の併用療法と5-FU/LV単独療法の有効性を比較したものである。 その結果.IFL群ではOS（P = 0.74）またはDFS（P = 0.84）の改善は認められず.IFL群では好中球減少症.発熱性好中球減少症.死亡のリスクが高くなることが示されました[18]。 また.PETACC-3試験やFFCD9802試験では.結腸がんの術後補助化学療法として.イリノテカンと5-FU/LV静注療法（FOLFIRI）の併用は5-FU/LVレジメンより優れていないことが明らかにされています[19-20]。 したがって.イリノテカンを含むレジメンは.大腸癌の術後補助化学療法には適さない。
進行性大腸がんの初回治療において.FOLFOXと比較してFOLFIRIレジメンの有効性を示す根拠は.GERCORクロスオーバー試験から得られています。 この試験では.患者さんはFOLFIRIまたはFOLFOXレジメンのいずれかで治療を開始し.病勢が進行した時点でもう一方のレジメンに切り替わりました。 その結果.両レジメンとも一次治療として.寛解率（56％ vs 54％）.無増悪生存期間（PFS）（8.5ヶ月 vs 8.0ヶ月.p = 0.26）が同等であることが示されました［21］。 この結論は.さらに.コルチらによる第III相臨床試験で支持されており.この試験で比較されました。 FOLFOXおよびFOLFIRIレジメンの原発性転移性大腸がんに対する有効性と毒性に関する試験です。 寛解率.PFS.OSについては.両群間に有意差はなかった[22]。 上記のエビデンスに基づき.NCCNは進行・転移性大腸がんに対する緩和化学療法としてFOLFIRIレジメン（イリノテカン 180mg/m2 点滴.1日目.LV 400mg/m2 2時間以上点滴.その後.5-FU 400mg/m2 点滴押し.46-48時間以上連続点滴×2日.2週間毎に繰り返し）を推奨しています。
1.5 , セツキシマブ
Cetuximabは.ヒトEGFRを標的とするIgG1ヒト-マウスキメラモノクローナル抗体です。 EGFRとそのリガンドとの結合を競合的に阻害し.受容体に関連するチロシンキナーゼの活性化を阻害することにより細胞周期の進行を抑制してアポトーシスを誘導し.マトリックスメタロプロテアーゼと血管内皮増殖因子（VEGF）の産生を抑え.腫瘍の血管新生.細胞移動および浸潤を抑制します。 第二に.セツキシマブは補体介在性細胞死や抗体依存性細胞死作用を刺激することにより.間接的な抗腫瘍効果も有しています。 KRAS遺伝子のコドン12または13に変異を有する腫瘍は.EGFR阻害剤セツキシマブによる治療に対して非感受性であることが広く報告されている[23, 24]。 したがって.KRAS遺伝子にコドン12または13の変異があることが分かっている患者さんには.単独または他の抗腫瘍剤との併用でセツキシマブを使用してはいけません。
CRYSTAL試験は.転移性大腸がんに対する一次治療としてセツキシマブの役割を実証しました。 患者さんは.FOLFIRIとcetuximabを併用する群と併用しない群に無作為に割り付けられました。 その結果.セツキシマブの追加により.KRAS野生型患者のPFSが有意に改善した（9.9カ月対8.7カ月.p=0.02）ことが示された［25］。 無作為化第Ⅱ相試験OPUSのデータをレトロスペクティブに解析したところ.KRAS野生型患者において.FOLFOXにセツキシマブを併用した場合.FOLFOX単独と比較して客観的寛解率（57％ vs 34％.P = 0.0027） とPFS（8.3ヶ月 vs 7.2ヶ月.P = 0.0064）が有意に高くなりました [26]． 注目すべきは.最近の臨床試験の結果から.KRAS野生型転移性大腸がんの初回治療において.オキサリプラチンを含む化学療法とセツキシマブの併用による追加効果はないことが示され.第III相試験NORDIC-VIIではFLOXレジメンへのセツキシマブの追加によるPFSまたはOSの効果は認められなかったことである [27]． さらに.COIN試験では.KRAS野生型転移性大腸がんの初回治療において.FOLFOXまたはCapeOXにセツキシマブを併用しても.化学療法単独と比較して患者のOS（17.0カ月対17.9カ月.P = 0.67）やPFS（8.6カ月対8.6カ月.P = 0.60）が延長しないことがわかりました [28]（Patrick et al. 現在のNCCNガイドラインでは.進行・転移性大腸がんの一次治療として.FOLFIRIとセツキシマブの併用（初回400mg/m2.以降500mg/m2を2週間ごとに繰り返す）を推奨しています。
1.6 .ベバシズマブ
Bevacizumabは.VEGF-Aに対する149kDのリコンビナントヒトモノクローナルIgG1抗体である。 循環血液中のVEGFと選択的に結合し.VEGFが細胞膜上の受容体に結合するのを回避し.微小血管新生を阻害し.腫瘍細胞への血液供給を制限し.組織間質圧を下げ.血管透過性を高め.化学療法薬の輸送を促進し.腫瘍内皮細胞のアポトーシスを促進することができます。
AVF2107試験は.転移性大腸がんのファーストライン治療において.IFLレジメン単独とIFL＋ベバシズマブ併用療法を比較する第III相臨床試験です。 その結果.IFLとbevacizumabの併用は.IFLレジメン単独に比べ.有効率（44.8% vs 34.8%, P = 0.004）, PFS（10.6 ヶ月 vs 6.2 ヶ月, P0.001）およびOS（20.3 ヶ月 vs 15.6 ヶ月, P0.001）が有意に優れていました [29]． この試験結果に基づき.2004年に転移性大腸がんのファーストライン治療薬として米国食品医薬品局（FDA）から.2005年に転移性大腸がんのファーストライン治療薬として欧州医薬品庁（EMA）からベバシズマブとイリノテカンの併用療法が承認されました。 現在.NCCNでは.進行・転移性大腸がんに対するFOLFOX.FOFIRI.CapeOXレジメンとの併用療法として.ベバシズマブを5mg/kgで2週間おきに反復投与することを推奨しています。
以上のように.現在の大腸がんの薬物療法は.主に上記の6つのカテゴリーに分類される薬剤によって行われています。 これらの薬剤を標準的かつ合理的に使用することで.ステージII.IIIの大腸がん患者の術後再発率を低下させるだけでなく.病勢進行した患者の病勢進行期間と生存期間を大幅に延長し.患者のQOLを向上させることができました。 大腸がん治療では.臨床試験データに基づく標準化による薬剤使用の合理化が重要であり.今後の治療研究では.化学療法レジメンの最適化による有効性の向上と毒性の軽減.さらには患者さんごとの治療の個別化などが注目されます。 デザイン性の高い無作為化比較臨床薬剤試験は.大腸がんにおける標準的な薬剤使用のための重要な基準点です。