1.はじめに
抗菌薬は.臨床の現場で最も多く使用されている薬です。 胎児に有害だが臨床的に非常に必要で代替薬がないクラスDは是非とも使用すべき.ヒトで催奇形作用が証明されているクラスXは極めて有害であり禁止）.妊娠中の抗菌薬の合理的な使用について論じること。
2.妊娠中の抗菌薬の合理的な使用について
2.1 ペニシリン系
一般的に使用されるペニシリン系抗生物質には.ペニシリン.アンピシリン.アモキシシリン.ペニシリンV.ベンゾシリン.メチシリン.クロキサシリン.ピペラシリン.メロキシシリン.アロキシシリンなどがあります。
ペニシリン系抗生物質は.いずれもFDA分類のクラスBに記載されており.妊娠中の使用はより安全である。 妊娠中は糸球体濾過量に応じて本剤の腎クリアランスが増加することを考えると.妊婦の血中濃度は低下する傾向にあり.適切な増量を検討することが必要である。
ペニシリンは1940年代から臨床的に使用されており.関連集団におけるレトロスペクティブ研究の結果.妊娠第1期におけるペニシリンの使用による胚・胎児への悪影響は認められないことが明らかにされています。 ペニシリンは.妊娠中の梅毒を併発した場合の母体の治療と胎児の保護に有効です。
医薬品適用監視試験において.アンピシリン.アモキシシリン.ペニシリンV及びベンザチンによる胎児奇形発生率の上昇は認められなかった。 アンピシリン.アモキシシリン及びメチシリンは.蛋白結合率が低く.胎盤を容易に通過し.羊水中で母体血漿中薬物濃度の0.5～1倍に達し.アンピシリンの母体注射後90分では胎児腎機能が未熟なため.その血液濃度は胎児と同等であるとされている。 半減期が長く.200-300分後の胎児の血中濃度は母体の7倍となる。 アンピシリンは.産科では.膜早期破裂や子宮内感染の予防に使用されています。
妊婦が出産した新生児の奇形がクロキサシリンで報告されていますが.本剤との相関は不明で.母親が妊娠中に罹患した病気と関連している可能性があります。
ピペラシリンは胎盤を通過しにくく.メロキシシリン.アロキシシリンとともに発売されて間もないため.妊娠中の安全性に関する情報は十分でなく.一般に使用は推奨されないとされています。
2.2 セファロスポリン
セファロスポリンのほとんどは.FDAのクラスCに記載されているセファドロキシルを除いてクラスBに属し.妊娠中でも安全に使用できますが.セフォペラゾン.セフメタゾール.セファドロキシルは構造中にメチルチオテトラゾール側鎖を含んでおり.動物実験でプロトロンビノーゲン減少や精巣毒性作用があることから.慎重に使用する必要があります。
セファロスポリンは一般に胎盤を通過するが.胎児中の濃度は低く.母体中の濃度の10分の1から3分の1である。ただし.セフティゾキシムは例外で.本剤を使用した妊婦の胎児中の濃度は母体の2倍に達することがある。 ペニシリン系薬剤と同様に.妊娠中は糸球体濾過量に伴いこれらの薬剤の腎クリアランスが増加するため.妊婦の血中濃度は低くなる傾向があり.適切な増量が考慮されます。
一般的に使用される第一世代セファロスポリンには.セファドロキシル.セファゾリン.セファレキシン.セフラジンが含まれます。
セファドロキシルは胎盤を通過し.産科では尿路感染症の治療に経口投与されますが.胎児に対する催奇形性などの副作用は認められていません。 本剤を妊娠初期に使用した女性の胎児では.心血管奇形や口唇口蓋裂が多く見られますが.これは妊娠中の母親の病気や本剤の併用が関係している可能性があります。
セファゾリンは胎盤を通過して胎児循環液及び羊水中に移行する。 ある研究では.妊娠後期の女性に1gを静脈内投与した1時間後.胎児の臍帯血中の薬剤濃度は母体の約3分の1であったと報告されている。
セフラジンは胎盤を速やかに通過することができ.妊娠中期から後期にかけて静脈内投与した場合.臍帯血中の薬物濃度は約50でピークに達し.治療濃度を持つようになります。
一般的に使用される第二世代セファロスポリンには.セフロキシム.セフメタゾール.セファクロールなどがあります。 最初の2つの薬剤は.妊娠中に使用され.胎盤を迅速に通過し.胎児循環および羊水中の治療濃度に到達します。
一般的に使用される第三世代セファロスポリン系抗生物質は.セフォタキシム.セフティゾキシム.セフトリアキソン.セフタジジム.セフォペラゾン.セフィキシムおよびセフブテンです。
セファロスポリンは非常に急速に開発されており.医薬品適用監視試験でのデータも少ない。 妊娠中のセファドロキシルの使用は.胎児奇形の発生率の上昇と関連していない。セフラジン.セファクロール及びセフトリアキソンの使用は.妊婦の新生児奇形の発生率の上昇と関連しているが.薬剤との相関は不明であり.妊婦の疾病及び薬剤の併用に関連していると考えられる：他のセファロスポリンの胎児に対する安全性は十分に証明されていないので.特別な状況でなければ優先されるべきではありません。
2.3 β-ラクタマーゼ阻害剤
イミペネム.アミノトランスなどはFDAでクラスBに分類されており.胎児への安全性に関する研究データが不足しているため.特別な事情がない限り使用するべきではありません。
クラブラン酸.スルバクタム.タゾバクタムなどのβ-ラクタマーゼ阻害剤もFDAカテゴリーBに属します。これらの薬剤は単独で使用されることは少なく.他の抗生物質と組み合わせて使用されることがほとんどです。
2.4 アミノグリコシド系抗生物質
アミノグリコシドは催奇形性はなく.胎児への影響は主に脳の第8神経毒性および腎毒性である。 FDAでカテゴリーCに分類されているゲンタマイシンを除き.すべてカテゴリーDに分類されています。 アミノグリコシドは胎盤を通過し.胎児の血中濃度は母体より低い。妊娠中は母体の血中濃度が通常より低くなることがあるので.監視が必要である。
アミノグリコシドは蝸牛と前庭の両機能を障害し，ネオマイシン，カナマイシン，アミカシンは主に聴覚に，ストレプトマイシン，ゲンタマイシンは主に前庭に，トブラマイシンは蝸牛と前庭の機能をほぼ等しく障害し，エチルビオロゲンは最も耳毒性が少ない。
アミノグリコシドの脳神経に対する毒性は.機構的に2つのタイプに分けられる。1つは用量依存性で.毒性は用量.投与方法および治療経過に関連して起こり.腎不全の患者でより起こりやすく.内耳のリンパ液中の薬剤濃度が持続的に高く.内耳の皮質装置の内側および外側有毛細胞に損傷を与えるためと推定されている。 初期の病変は可逆的であっても.ある段階を超えると不可逆的で永久的なダメージとなる。
もう一つは遺伝子変異型で.血中濃度や内耳リンパ液中の薬剤濃度と毒性はあまり関係なく.主に第7染色体対に確認されている遺伝子変異のある患者さんに発生します。
アミノグリコシドによる腎障害の主な部位は腎臓の近位尿細管であり.糸球体には関与しない。 腎毒性は.カナマイシン.シソマイシン.ゲンタマイシン.アミカシン.トブラマイシン.ストレプトマイシンの順で低下する。
2.5 テトラサイクリン系
FDA分類のクラスDで.妊娠中は禁止されています。 テトラサイクリン系薬剤の母子への影響は多岐にわたります。 動物実験では.テトラサイクリンは妊娠初期に胚毒性を示し.指の奇形や先天性白内障など胎児への催奇形作用があるかどうかは議論がありますが.妊娠中期・後期は胎児の骨や歯の発達の時期でもあり.テトラサイクリンを使用した場合.胎児への催奇形作用はありません。 この影響のリスクは.妊娠3年目から最も高くなります。
また.妊娠中期6年間のテトラサイクリン系薬剤の使用は.胎児や幼児に歯のエナメル質の未発達.褐色色素沈着.歯の黄変を引き起こすことがあり.変色の程度は使用総量に関係し.反復使用により悪化することがあります。テトラサイクリン系薬剤は妊婦や胎児の肝臓に障害を与え毒性があり.腎盂腎炎や腎不全の妊婦は特に肝毒性が強く.妊婦のテトラサイクリン系の静脈内使用の例が多く報告されています。 妊婦へのテトラサイクリン静注用による急性肝不全の報告が多数あるため.妊娠中のテトラサイクリンの使用は禁止されています。
ドキシサイクリン.オキシテトラサイクリン.ミノサイクリン.メマンチンの使用に関する研究では.妊娠中にこれらの薬を使用した母親では新生児奇形が高い確率で発生しており.妊娠中には使用しない方がよいとのことです。 ドキシサイクリンとオキシテトラサイクリンは.他のテトラサイクリン系抗生物質よりも歯の変色を起こしにくい。
2.6 クロラムフェニコール
クロラムフェニコールはFDAのクラスCに分類されており.胎盤を通過することができ.妊娠後期に適用した場合.臍帯血中の濃度は母体の30～106％となり.催奇形性は認められていない。
2.7 マクロライド
FDAはクラスCに分類し.エリスロマイシンを代表薬とした。 エリスロマイシンは催奇形性はないと考えられており.子孫への悪影響は認められていませんが.胎盤をほとんど通過しないため.胎児への治療効果は期待できません。エリスロマイシンは妊娠中のマイコプラズマ感染症の治療.流産の減少.低体重児の減少に使用されています。 エリスロマイシンは毒性が強いので.妊婦には禁忌である。
アジスロマイシン.ロキシスロマイシン.クラリスロマイシン.メデトマイシンなどのエリスロマイシンの妊娠中の安全性に関する情報は十分ではありません。 スピラマイシンは欧州で広く使用されており.胎児への悪影響は認められていません。 スピラマイシンまたはアセチルスピラマイシンは.妊婦のToxoplasma gondii感染に対する治療法として推奨されています。
2.8 スルファサラジン
FDAはスルファドキシン-ピリメタミンをクラスBに分類しており.催奇形性は認められていないが.ビリルビンと蛋白結合部位を競合し.新生児黄疸.ビリルビン脳症.高ビリルビン血症を引き起こすことがある。 特に妊娠後期.周産期には使用しないことが望ましいとされている。
スルファメトキサゾール（Synthroid）は.FDAによりクラスCに分類されており.動物実験では.ラットで催奇形性があり.ウサギでは同様の影響はないが.妊娠ウサギの死亡率を増加させる可能性があると報告されており.ヒトでの情報は十分ではありません。
メプロバメートはFDAでクラスCに分類され.葉酸の代謝を阻害し.動物で催奇形性を示します。 メプロバメートとスルファメトキサゾールは化合物スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）を形成し.どちらも胎盤を通過し.胎児の血中濃度は母親の血中濃度レベルに近くなります。 妊娠初期3カ月にコトリモキサゾールの使用をした妊婦2296人の研究では.新生児の126人は.その時点で の大きい先天性奇形があることから.コトリモキサゾールと新生児奇形の高い発生率には相関がある可能性があり.妊娠中には使用しない方がよいことが示唆されました。
2.9 キノロン系抗菌剤
一般的に使用されているキノロン系抗菌薬には.ノルフロキサシン.シプロフロキサシン.オフロキサシン.レボフロキサシン.エノキサシン.ロメフロキサシン.スパルフロキサシンがあり.FDAによりクラスCに分類されています。 動物実験では.キノロン系の催奇形性は認められておらず.胚毒性もありませんが.高用量で弱い変異原性作用が認められます。キノロン系の抗菌薬は未熟動物において体重を支える関節組織の軟骨に障害を起こすことがありますが.そのうち犬は最も感受性が高いと言われています。 動物実験では.シプロフロキサシンは骨関節軟骨に高濃度で存在し.軟骨組織の破壊が光および電子顕微鏡で確認され.2週間の中止後も回復しなかった。
シプロフロキサシンを投与された妊婦から出生した新生児132名のうち.異常を持って出生したのは2名のみであり.予想される2～3％のリスクより低い。シプロフロキサシンは胎盤をゆっくりと通過し.投与12時間後の羊水中の薬剤濃度は母親の血液濃度を10倍上回るという。 また.妊娠3ヶ月に尿路感染症でノルフロキサシンまたはシプロフロキサシンを投与された35名の妊婦が.奇形や関節の異常のない健康な赤ちゃんを出産したことが記録されています。 以上の動物実験の結果から.キノロン系抗菌薬を妊婦に使用する場合には注意が必要であることが示唆された。
2.10 その他
バンコマイシンはFDAでクラスCに分類されており.胎盤を通過することができます。 バンコマイシンは妊娠中期に絨毛膜羊膜炎の治療のために治療濃度まで適用でき.催奇形性は認められていませんが.胎児の耳毒性を引き起こすことがあり.特に慎重に使用されるべきとされています。
フラントインは胎盤を通過するため.理論的にはグルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の胎児に溶血性貧血を引き起こす可能性がありますが.臨床的には報告されていません。 フラゾリドンの胎児に対する催奇形性は報告されていない。 グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の患者は本剤の適用により溶血性貧血を起こすことがあるので.妊娠後期の使用は慎重に行うこと。
クリンダマイシンは.陣痛時.特に羊水中や分娩後の薬剤耐性嫌気性菌感染症の治療によく用いられ.胎盤を通過して胎児組織で治療濃度に達することがあります。
3.サマリー
以上.抗菌薬の妊娠中の安全性について分類別に簡単に紹介したが.臨床においては.妊娠中は非常に特殊な生理的時期であることを念頭に置き.抗菌薬の使用にあたっては.病原体に対する有効性に加えて.安全性が非常に重要であり.胎児への副作用を最大限に回避し.先天性異常の発生を抑える必要がある。