アレルギー性鼻炎の発症には.遺伝と環境が2大要因とされています。この20年間で.アレルギー性鼻炎の発症率は世界的に増加傾向にあります。この傾向は.遺伝子の変化だけで説明することは難しく.環境要因の変化もアレルギー性鼻炎の発症に重要な役割を担っていることを考慮する必要があります。環境要因の変化とは.主に大気汚染の増加.食習慣や栄養構造の変化.細菌やウイルス感染の減少などである。今回は.大気汚染.食生活・栄養.感染症の3つの要因がアレルギー性鼻炎に与える影響についてまとめました。
【大気汚染】大気汚染による健康被害の歴史は古い。1873年には早くもチャールズ・ハリソン・ブラックリーが.草の花粉がツツガムシ病の真の原因であることを確認したが.この病気は農村部の住民よりも都市部の住民に多く見られることもわかったという。1873年12月に開催された家畜の品評会では.霧が発生し.その後に多数の家畜が死亡するという出来事があったほど.空気が汚染されていたのである。皮肉なことに.フランスの印象派画家として有名なクロード・モネは.1901年にロンドンに住んでいたとき.自宅近くのウォータールー橋が濃いスモッグに包まれ.背景に現れているのを見た。そして.その光景に感銘を受け.名画「ウォータールー橋」を制作しました。
大気汚染物質は.主にガスと粒子状物質（PM）の2つに分類されます。大気汚染物質は.主に内燃機関の排気管や煙突から直接排出される一次汚染物質（窒素酸化物（NOx）や二酸化硫黄（SO2）などのガスや.すすなどの粒子状物質）と.太陽光や湿度の作用を受けて大気中の一次汚染物質が化学反応を起こして二次汚染物質（オゾンなど）を生成する2つの方法で生成されます。二次汚染物質-オゾン（O3）や硫酸塩などの二次粒子状物質を含む-が生成される。もともとの大気汚染物質のほとんどは.石炭燃料の燃焼に由来するものでした。社会の発展とともに.現在では自動車からの排出ガスが.揮発性有機化合物（VOC）.吸入性粒子状物質.さまざまな刺激性ガス（NO2.SO2.O3）などの大気汚染の主要な原因となっている。大気汚染が呼吸器系アレルギー疾患の発症と密接に関係していることを示す証拠が増えてきている。大気汚染は.高齢者や喘息.慢性閉塞性肺疾患（COPD）を持つ子供など特定の集団において.より高い感受性を持ちます。さらに.特定の遺伝的特性により.大気汚染物質への曝露後の疾病リスクが高まる可能性があります。大気汚染物質は通常.急性呼吸器疾患の悪化に最も強く関連している。例えば.上気道感染症やCOPDの悪化などです。汚染物質への慢性的な暴露は.鼻粘膜や肺の正常な成長・発達に影響を与え.アレルギー性鼻炎や喘息の発症につながる。環境中の汚染物質は.アレルゲンへの最初の暴露に対してはTh2指向性の反応を.その後のアレルゲンへの再暴露に対してはIgEを介したアレルギー反応を引き起こす可能性があります。
現在では.大気汚染の量や種類がアレルギー疾患の発症に影響することが一般的に受け入れられている。このことは.ドイツの2都市における疫学調査でも裏付けられている。ミュンヘンの7653人の子供とライプツィヒの2623人の子供を調査した結果.ライプツィヒの子供のアレルギー性鼻炎.ぜんそく.アレルゲンに対する皮膚テスト陽性の発生率はそれぞれ2.7%, 3.9%, 18.2% で.ミュンヘンの子供 (8.6%, 5.9%, 36.7%) より著しく低いことがわかった。一方.両都市の大気汚染プロファイルは異なっており.ライプツィヒは石炭燃焼によるSO2が主な大気汚染物質であり.ミュンヘンは自動車からの汚染物質排出が主な大気汚染物質である。大気汚染物質は.炎症性サイトカインの放出や炎症性細胞の凝集など.呼吸器粘膜の炎症を直接引き起こすという意見がほとんどである。そして.その炎症が結果として.アレルゲンに対する生体の反応を亢進させるというものである。例えば.NOXは屋内外の重要な大気汚染物質であり.オゾン生成の前駆物質（Precursor）でもある。空気中のNO2濃度が上昇すると.様々な呼吸器症状（咳.喘ぎ.粘液性痰.気管支炎症状）を引き起こす可能性があります。高濃度のNO2（17.4ppb以上）にさらされた乳児は.低濃度（5.1ppb未満）にさらされた乳児に比べ.喘息のリスクが有意に高くなりました。そしてwhiteらは.喘息を持つ学童が0.11ppmのオゾンに1時間さらされた後.肺機能が著しく低下することも実証した。
環境保護対策が強化され続け.世界の産業汚染が程度の差こそあれ抑制されるにつれて.主要な大気汚染物質も同時に変化してきた。中でも.炭素を核としてその表面にさまざまな化学物質や金属を吸着しているディーゼル排気粒子（DEP）による汚染は.近年ますます注目されている。DEPの多くは微粒子（直径0.1～2.5μm）および超微粒子（直径0.1μm未満）である。しかし.複数のDEPを連結することでサイズや形状の異なるポリマーを形成し.より多くの化学物質を運ぶため.より広い範囲の生物学的効果を持つことができる。In vitroおよびin vivoの実験により.DEPは以下の作用により鼻のアレルギー性炎症を誘発または悪化させる可能性があることが示されている。(1) DEPはアジュバント様作用を有し.アレルゲン免疫反応を増強し.IgE抗体産生を促進する。(2) 鼻粘膜上皮細胞および内皮細胞におけるヒスタミンH1受容体のmRNA発現を増強し.インターロイキン（IL (2) 鼻粘膜上皮細胞および内皮細胞における顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）およびインターロイキン（IL）-8などの炎症性サイトカインの産生を増強すること。(3) Tヘルパー細胞（T-helper cell.Th）2型サイトカインであるIL-4.IL-5.IL-13の遺伝子転写が促進され.Th1型サイトカインのインターフェロン（IFN-γ）mRNAの発現が減少し.免疫反応がTh2型に移行すること。Eosinophil cationic protein (ECP); ⑤気道過敏性（AHR）を増強し.感覚神経を刺激して鼻粘膜を過敏にする。また.DEPは様々な細胞に対して直接的な免疫学的作用を有しています（表1）。
表1: DBPの様々な組織細胞への直接作用
細胞の種類
DBPの効果
鼻や気管支の上皮細胞.内皮細胞
サイトカイン発現の増加（IL-8.エオタキシン.RANTES.GM-CSF.IL-6)
ヒスタミン型受容体の発現亢進
ICAM-1発現の上昇
好酸球の増加
鼻腔上皮細胞への接着促進
好酸球の脱顆粒を誘導する。
マスト細胞
IgEによるヒスタミン放出を増加させる。
サイトカイン産生（IL-4.IL-6）増加
好塩基性顆粒球の増加
IgE非存在下でヒスタミン放出を誘導する
サイトカイン産生を促進する（IL-4）。
末梢血単核細胞
サイトカイン産生を誘導する（IL-8.RANTES.TNFα産生）。
B細胞
IL-4.抗CD40刺激後のIgE産生を増加させる。
単球-マクロファージ
サイトカイン産生調節.プロスタグランジンE2遊離の阻害
大気汚染物質の生物学的影響については.ほとんどの研究が.気道のマクロファージ.好中球.好酸球に作用する大気汚染物質がスーパーオキシド.過酸化水素.ヒドロキシルラジカルなどの活性酸素種（ROS）を生成し.タンパク質.脂質.DNAと相互作用して酸化ストレスを引き起こすと示唆しています。(oxidative stress）を引き起こし.細胞障害を引き起こす。現在では.炎症はその性質上.酸化的なプロセスであることが認識されています。アレルゲン誘発気管支試験でスーパーオキシドの産生が見られること.逆に動物試験で酸素ラジカルの量が抗原誘発気道過敏症の程度と相関していることが示されている。呼気中の過酸化水素.一酸化窒素.一酸化炭素は.気道炎症の程度を反映するマーカーとして使用することができる。このように.大気汚染物質はしばしば.酸化ストレスにつながる活性酸素の産生を直接的に誘導することと.炎症反応を増強して活性酸素を増やし.より強い炎症を引き起こすという間接的な.2つの有害作用を持っています。大気汚染物質に呼吸器が長期間さらされると.しばしば気道粘膜の抗酸化成分の減少を伴う。ビタミンCやビタミンEなどの抗酸化作用を持つ薬剤は.オゾンによる肺の反応に対してある程度の保護効果を発揮することがある。
【食事と栄養】1990年代から.大気汚染に加えて.アレルギー性疾患の増加には.欧米社会の食生活の変化も関係していることが指摘されています。近年.ヨーロッパの一部の国では大気汚染がかなり抑制されているため.空気の質が良くても.アレルギー疾患の発症が増加しているのです。この食事構造の変化には.主に3つの側面がある。
1. 食事における抗酸化作用のある食品の摂取量の減少
水溶性ビタミンCは.酸素フリーラジカルを消去し.マクロファージによるスーパーオキシドマイナスイオンの分泌を抑制することにより.細胞内外の抗酸化力を高める。一般に.食事によるビタミンCの十分な摂取は換気機能の改善に寄与することがほとんどの研究で示されていますが.ビタミンCとアレルギー性鼻炎の関係について言及した研究はほとんどありません。Rubinらは.血清ビタミンC濃度が高い4～16歳の子供では喘息のリスクが19％減少することを発見しています。また.別の研究では.成人の血清ビタミンC濃度が喘鳴症状の発現と負の相関があることが示されました。
ビタミンEの摂取。脂溶性ビタミンEは.抗酸化物質による細胞膜の損傷を防ぐ主要なバリアとなります。ビタミンCとは異なり.抗酸化作用に加えて.ビタミンEには免疫調節作用があります。ビタミンEの摂取は.成人の血清IgE値およびアレルギー性疾患の発症リスクと負の相関があることが示唆されています。
果物の摂取。果物には.重要な抗酸化成分が多量に含まれています。食事で摂取する果物の量は.大人でも子供でも.喘息発作.換気機能.呼吸器症状に強く関連しています。健康とライフスタイルに関する研究では.成人のFEV1値と冬に摂取した新鮮な果物の量との間に正の相関があることが示されました。また.リンゴを毎日十分に摂取すると.喘息のリスクが30％減少するという例もある。
上記のような疫学研究により.食事による抗酸化物質の摂取とアレルギー疾患の発症との間に負の相関があることが示される一方で.多くの食事介入研究が行われている。例えば.食事性ビタミンCの補給は.アレルギー疾患の制御や予防に用いられてきた。しかし.これらの研究のほとんどは.効果が少なすぎるか.臨床的意義がないという残念な結果になっている。
2.多価不飽和脂肪酸（PUFA）摂取量の不均衡。
ブラックとシャープは.現在の食事性脂肪酸摂取量の変化は.アレルギー疾患の発生率の上昇と並行していると書いています。先進国では.心血管疾患を減らすための公衆衛生対策として.飽和脂肪酸（バターやラード）の食事摂取量は減少し.n-6系多価不飽和脂肪酸（主にマーガリンや植物油に含まれる）の摂取量は増加した。また.n-3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）.PUFAに多く含まれるエイコサペンタエン酸（EPA）.ドコサヘキサエン酸（DHA）の摂取量の減少は.アレルギー疾患の発症に関係していると言われています。この仮説の興味深い点は.マーガリンや植物油に含まれるn-6系PUFAの摂取量の増加と魚に含まれるn-3系PUFAの摂取量の減少が.生体のアレルギー反応に対する感受性を高めることを促すという指摘である。食事性多価不飽和脂肪酸の代表格はリノール酸（n-6）とリノレン酸（n-3）で.これらはシクロオキシゲナーゼやリポキシゲナーゼによってアラキドン酸に代謝され.最終的にプロスタグランジンE2（PGE2）.トロンボキサン.ロイコトリエンなどのアレルギー炎症を促進する炎症を引き起こすメディエーターを生産する。逆に.n-3系リノレン酸の食事からの摂取を増やすと.アラキドン酸やPGE2の産生を抑えることができます。これは.リノレン酸が1つの酵素カスケード反応によってリノール酸の代謝を競合的に阻害するためです。そして.その代謝物であるEPA-DHAはシクロオキシゲナーゼ-2の遺伝子発現を抑え.その活性を阻害する。
マーガリンはバターの20倍ものn-6リノール酸を含んでおり.マーガリン摂取はアレルギー疾患の発症と強く関連している。dunderは1980年に調査した3歳から18歳の小児の食事構成とアレルギー疾患発症の関係を示すケースコントロール研究を報告し.86年と89年にレビューした。アレルギー疾患のある子どもは.アトピーでない人に比べてマーガリンの摂取が多く.バターの摂取が少なかった。縦断的な調査では.アトピー患者は非アレルギー患者に比べ.バターと魚の摂取量が少ないことが判明した。さらに.1986年と1989年の調査では.アトピー性皮膚炎の子供たちは.EPAとDHAの血清レベルが低下していることがわかった。食事からの総脂肪摂取量は.気道過敏性と正の相関があった。
ますます.PUFAを食事で補うことによって.アレルギー疾患の発症を予防することが望まれています。ほとんどの研究が期待外れの結果を出しているにもかかわらず.である。それでも.いくつかの研究では.食事療法の保護効果が示されています。出生後に魚油の補給を行い.食事中のn-6系PUFAの摂取量を減らすと.生後18ヶ月のアトピー児の喘鳴症状が有意に減少したのである。40人のアトピー妊婦のグループにn-3 PUFA魚油の補給を行ったところ.臍帯血単核細胞の増殖やサイトカイン産生の有意な減少は観察されなかった。しかし.ネコのアレルゲンで刺激すると.このグループでIL-10の産生に有意な減少が見られた。アレルギー疾患の予防における食事性PUFA補給の役割を支持または否定する大規模な研究および十分な証拠はない。
3.母乳育児
母乳育児は.現在.乳児にとって最も理想的な栄養源として認識されています。母乳は栄養価が高いだけでなく.母子の絆の確立を促進するものでもあります。しかし.母乳育児とアレルギー疾患との関係については.いまだ意見が分かれています。これは主に.母乳と乳児の腸内微小環境および免疫系との相互作用が複雑であることに起因しています。にもかかわらず.米国小児科学会や欧州の小児アレルギー・臨床免疫学会.小児消化器・肝臓・栄養学会は.乳児期のアレルギー反応予防の重要な要素として.母乳育児を推奨しています。生後4ヶ月以上の母乳育児は.乳児期のアトピー性皮膚炎や喘鳴の発生を有意に減少させるというエビデンスがあります。
食生活の変化とアレルギー疾患との関係を見ると.1抗酸化成分を多く含む食品（果物.野菜）の摂取量の減少.n-6 PUFA食品（マーガリン.植物油）の摂取量の増加.n-3 PUFA（魚）食品の減少が喘息やアトピー性皮膚炎の発症率を高めると言われています。3 食品中の抗酸化成分の欠乏は.アレルギー疾患の発症に影響を与える可能性があります。そのメカニズムには.免疫調節機構や抗酸化機構の低下が含まれます。4 妊娠中および乳児期初期の女性におけるアレルギー反応の発症を防ぐには.抗酸化物質と脂質の食事摂取が重要であると考えられます。5 授乳は.乳児期のアレルギー疾患の発症を減らすのに役立つ可能性があります。
【感染症健康仮説】では.過去10年ほどの間にアレルギー性疾患の発症率が上昇し.一方.感染症の発症率は大きく減少しています。これは.特に先進国において.医療制度の改善と衛生状態の向上が原因であるとされている。ストラチャンは.アレルギー反応や喘息の発症リスクは.家族の人数と負の相関があると指摘している。これは.家族の衛生状態が良くなったことで.兄弟間の相互感染の可能性が減り.アレルギー疾患の増加につながったためと思われる。このことから.1989年に「衛生仮説」が提唱されました。衛生仮説を説明するには.免疫系の発達を理解する必要があります。免疫系が未熟な生後間もない胎児は.Th2優位の反応を示すのが特徴である。そのため.アレルゲンにさらされた後に代謝反応を起こすリスクが高くなる。衛生仮説によると.ウイルスや細菌に感染すると.IFN-γやIL-12などのTh1型サイトカインが産生され.Th2型の免疫反応がダウンレギュレートされるという。生後早期に微生物の刺激に繰り返しさらされることで.未熟な免疫系をTh1表現型に向けて刺激し.アレルギー疾患の発症リスクを低下させることが示唆されています。しかし.微生物感染症は.アレルギー疾患の増悪につながることもあります。呼吸器合胞体ウイルス.風疹ウイルス.百日咳菌などによる下気道感染症は.代わりに幼児期の喘息発症リスクを高めることが知られています。また.より多くのサンプルを用いた研究では.風疹ウイルス感染はアレルギー疾患に対する防御にはならないが.アレルギー疾患の発症と強く関連することが示された。したがって.小児期の微生物感染が免疫系の発達やアレルギー疾患の病態に与える影響を明らかにするために.より縦断的な疫学研究が必要である。
ライフスタイルの「西洋化」が進む中で.アレルギー疾患の発症が増加していることについては.「衛生仮説」がこれまでで最も説得力のある説明となっている。この現象は.自然免疫細胞の表面にあるToll様受容体（TLR）が慢性的に刺激された結果であることが示唆されている。世界的な工業化の加速と生活様式の変化により.乳幼児期の微生物への曝露が減少し.その結果.樹状細胞やNK細胞表面のTLRへの刺激が減少し.IL-12.IFN-α.IFN-γなどの一連のサイトカインの産生が減少しているのである。これらのサイトカインは.TH1細胞の発生を促進するだけでなく.Th2細胞の働きを抑制する。その結果.これらのサイトカインが減少すると.Th1からTh2への免疫反応の偏りが生じ.アレルギー疾患の発症が増加することになる。
近年.制御性T細胞（Treg）の発見により.「衛生仮説」はより豊かな意味を持つようになった。Treg細胞は.前世紀末に発見された免疫抑制機能を持つT細胞の特異的サブセットであり.末梢性免疫寛容の媒介に重要な役割を担っている。Treg細胞はTLR-4.TLR-5.TLR-7.TLR-8を選択的に発現し.高用量のLPSで刺激すると増殖が誘導され.抑制活性が上昇することが分かっています。したがって.長期にわたる慢性的な微生物刺激はTreg細胞の免疫抑制活性を誘導し.その結果.生体のアレルゲンに対する反応性を低下させると考えられ.生活習慣の「西洋化」後の外部病原体刺激の低減が.アレルギー疾患におけるTreg細胞の機能低下の一因となる可能性がある。