ヨーロッパのプロトコール：低用量が良いのでは？ CYCの長期毒性作用に対する懸念から.海外の学者たちは.CYCの期間と量を減らし.長期維持療法を比較的安全な細胞毒性薬（例えばアザチオプリン.ミコフェノール酸）に置き換えるなど.一連の米国NIHプロトコールを修正する提案を行ったが.その最も有名なものがヨーロッパ-ベルギーのプロトコルだ。 Houssiau教授が組織したEuro-Lupus Nephritis Trial（ELNT.欧州プロトコールと呼ばれる）。 1996年9月から2000年9月にかけて.増殖性LN患者90名が登録され.患者は無作為に2群に分けられ.一方は高用量のCYCとAZAの併用投与.もう一方は低用量のCYCとAZAの併用投与が行われました。 1群は高用量CYCの静脈内投与（開始用量0.5 g/m²～1.0 g/m².最初の6ヶ月は毎月.次の6ヶ月は3ヶ月に1回.合計8回のショックを受ける）を受けた。 2週間のCYC静注で末梢血白血球の有意な減少が認められない場合は.次のショックの用量を250mg増量してもよいが.それ以外は元の用量を維持し.最大用量は1500mg/回を超えない）.もう1群は低用量CYC静注（2週間ごとに500mg/回.合計6回のショック）を行う。 両群とも最終CYCショックから2週間後にAZA（2mg/kg/d）を投与し.少なくとも2年間適用しました。 全例に最初の3日間はメチルプレドニゾロンショック（750mg/日）を毎日行い.その後経口グルココルチコイドに変更し.プレドニゾン0.5mg/kg/日相当量を開始し4週間後に2週間ごとに2.5mgずつ減量.最低維持量は5mg/日から7.5mg/日で最低30ヶ月維持しました。2002年8月には.The Arthritis & Rheumatism誌は.この臨床試験の追跡期間（中央値）41ヶ月の結果を発表し.臨床的無益性の発生率は.高用量CYC群20%.低用量CYC群16%.腎寛解54%.71%.腎再燃29%.27%.群間で統計的有意差なし.1年追跡では.対 血清クレアチニン.アルブミン.補体C3.24時間尿蛋白.疾患活動性スコアは両群とも治療前と比較して有意に改善されました。 本研究の予備的知見によれば.増殖性LN患者に対する低用量CYC（累積用量3g）投与後AZAによる寛解維持療法は.高用量CYCレジメンと同等の臨床効果を示すことが示唆されました。 研究者らは.これらの結果について.登録された集団の観点から説明する可能性を示している。 米国のNIH研究に登録された集団と比較して.欧州のレジメンは重症度が低く（腎機能異常は22％のみ.ネフローゼ症候群は28％）.患者の大半が白人であったため.低用量のCYCの短期コースが病勢のコントロールとLN再発の抑制に有効であったと考えられる。 2004年12月.Arthritis & Rheumatism誌は.追跡期間中央値73ヶ月におけるこの臨床試験の結果を発表した。85人中18人（低用量CYC群8人.高用量群10人）が永久病を発症した。 合計18名（CYC低用量群8名.高用量群10名）が永久腎障害を発症し.長期腎臓予後不良と判定された。 このうちESRDは4例（低用量CYC群1例，高用量群3例），血清クレアチニン値倍加は8例（低用量CYC群7例，高用量群1例），血清クレアチニン値非倍加の腎機能障害は6例（低用量CYC群0，高用量群6例）となっています。 予後不良の発生率は全体で21％（18/85人）.低用量群で20％（8/41人）.高用量群で23％（10/44人）でした。欧州プログラムに参加した患者さんの10年間のフォローアップに関する試験のデータが.Ann Rheum Dis 2010年1月号（Ann Rheum Dis 2010;69;61-64) に再度発表されました。 その結果.低用量CYC群と高用量CYC群の間で.死亡（11%対4%）.血清クレアチニン値の持続的倍加（14%対11%）.ESRDの発生（5%対9%）に有意差がないことが確認された。 平均クレアチニン値.24時間尿蛋白レベル.障害スコアも最終フォローアップ時に2群間でほぼ同等であった。 欧州レジメンの最終試験データから.低用量CYC静注＋AZA維持寛解療法（欧州ループスレジメン）は.古典的な高用量CYC＋グルココルチコイド療法（NIHレジメン）に代わる治療選択肢として.米国NIHレジメンと同等の長期有効性が期待できることが示唆されました。 以上より.米国におけるNIHレジメンは.大多数のLN患者（一般に50〜80％）で臨床的寛解を達成するが.このレジメンに感応しないLN患者も多く.長期維持療法中に再発しやすいことが判明した。 さらに.CYCの長期使用は多くの毒性副作用を伴うため.LN患者全体に対するこのレジメンの使用はある程度限定されています。