概要：糖尿病性腎症
糖尿病性腎症は.末期腎不全の重要な原因であり.糖尿病患者の約30～40％が罹患していると言われています。 現在の治療は.早期診断.血糖コントロール.レニン-アンジオテンシン系遮断薬による集中的な血圧療法を優先的に行っています。
この20年間で.この治療方針は糖尿病性腎臓病の予後を大きく変えることになったのです。 糖尿病性腎症の病態は改善されていますが.有効な治療法はまだありません。
英国St Helier病院のGallagher博士らによる糖尿病性腎症の病態と治療に関する総説が.Diabetes, Obesity and Metabolism誌の2016年1月号に掲載されました。
I.
糖尿病性腎症の疫学
糖尿病は.世界中で罹患率と死亡率を増加させる主要な原因の一つです。 IDFによると.世界の糖尿病有病者数は2013年に3億8200万人で.25年以内に5億9200万人に増加すると言われています。 糖尿病による世界の死亡率は年間約500万人で.その80％以上が中低所得国に集中しています。
慢性腎臓病（CKD）の成人の最大13％が罹患し.そのうち30％以上が進行したCKDであるとされています。 糖尿病は中等度から重度のCKDのリスクを有意に増加させる。
糖尿病性腎症は.末期腎不全の最も一般的な原因である。 糖尿病患者の高い死亡率には.腎臓病の発症が寄与しています。
そのため.糖尿病性CKDの患者さんを特定し.治療することが重要です。
II.
高血糖と糖尿病性腎症
1.血糖値と腎症の病態
高血糖は.糖尿病性腎症発症の必須条件である。 高血糖は.advanced glycosylation end products（AGE）の形成.プロテインキナーゼC（PKC）の活性化.ポリオール代謝経路の刺激など.複数のシグナル経路を通じて腎疾患の発症を仲介している。
高血糖が腎臓に及ぼす影響としては.酸化ストレス.炎症性サイトカインや線維素因子の放出促進.腎内血行動態の変化などが挙げられます。
これらの変化が相まって.糸球体透過性の変化.糸球体過濾過率.糸球体基底膜の肥厚.糸球体チラコイド細胞マトリックス合成.そして最終的には糸球体硬化と間質性線維化が引き起こされるのです。
2.高血糖は治療のターゲットになる
高血糖は糖尿病性腎症の予防と治療において重要な因子であり.血糖コントロールの程度は糖尿病性腎症の発生と密接に関係しています。 糖尿病性腎症と診断された場合.糖化蛋白（HbA1c）は微量アルブミン尿への進行の有効な予測因子となります。
HbA1cの値が減少すると.微量アルブミン尿や巨大アルブミン尿の患者さんも対照群と比較して減少することが研究により証明されています。
iii.
レニン-アンジオテンシン系と糖尿病性腎症
1.局所的なRAS活性化
糸球体過濾過は.初期の糖尿病性腎症の指標としてよく知られており.RASは病態生理学的変化に寄与する唯一の重要な因子であるとされています。 局所組織で産生されるアンジオテンシンII（Ang II）は.血行動態に重要な役割を果たす。Ang IIは.近位尿細管でのナトリウム再吸収を促進し.小出血糸球体動脈の血管収縮を誘導して糸球体毛細管の血圧と透過性を上昇させる。
局所的な非ヘモダイナミック作用としては.サイトカイン産生の増加.糸球体および尿細管細胞の増殖.細胞外マトリックスの蓄積.活性酸素の生成などが挙げられる。 これらの要因が相まって.糖尿病性腎臓病の進行に寄与しています。
2.治療標的としてのRAS
現在.蛋白尿を伴う糖尿病性腎症の治療には.RASを阻害することが主な治療法となっています。 この方法は.血圧のコントロールに有効なだけでなく.腎臓の保護効果もあります。 過去20年間.アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）およびアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）と集中的な血糖コントロール療法の併用は.1型糖尿病患者の腎予後の変化と末期腎臓病の発生率の減少に有効であった。
RAS阻害は高血圧を併せ持つ2型糖尿病患者においてタンパク尿の予防に有効であるが.血圧が正常な2型糖尿病患者においては.その結果はあまり一貫していない。 正常血圧の1型糖尿病患者における一次予防策としてのRAS阻害の有効性は不明である。
3.RAS阻害剤との併用は議論の余地がある
糖尿病性腎症の治療におけるRAS阻害剤の使用は.「アルドステロンエスケープ」と関連しています。 そのため.レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）を阻害する薬剤の併用が検討されます。
実験では.ACE阻害剤とARBは血圧を下げ.レニン放出を抑制する相乗効果があることが示されています。 また.ACE阻害剤とARBの併用は.特にタンパク尿の減少において.ある程度の臨床的有用性を示すことが臨床研究によって示されています。
しかし.2つの重要な臨床試験では.ACE阻害とARBの二重遮断の両方について否定的な結果が示されました。 併用投与群ではタンパク尿が大幅に減少したものの.GFRの低下.ESRD.死亡などの主要評価項目では有意な効果は認められず.高カリウム血症や急性腎障害などの有害事象が有意に増加しました。
直接レニン阻害薬であるアリスキレンも.ACEまたはARBと併用した場合.安全性に懸念があり.腎臓の転帰の観点からは有益でないことが示された。 アルドステロン拮抗薬とACE阻害薬またはARBとの併用でも同様の結果が得られた。
循環器問題に関する科学諮問委員会の一部の専門家は.腎臓病と重度のタンパク尿を有する若年患者において.合併症なく二重RAS遮断療法を使用することができると示唆した。 デュアルブロッケードの門戸は完全に閉ざされたわけではありませんが.EMAは現在.糖尿病患者および中程度から重度の腎障害を有する患者には.この組み合わせを厳に避けるべきであると勧告しています。
IV.
エンドセリンと糖尿病性腎臓病
1.エンドセリンと腎臓
内皮細胞由来のバソプレシンであるエンドセリン-1は.強力な血管収縮作用を持ち.ナトリウムバランスの維持や血圧のコントロールに役立っています。 糖尿病患者では腎臓のエンドセリン-1遺伝子発現が増加しており.エンドセリン-1は腎細胞増殖.ポドサイトの傷害.細胞マトリックスの蓄積や線維形成にも関与していると言われています。
2.エンドセリン拮抗薬の役割とは？
エンドセリン受容体を阻害する新規薬剤は.糖尿病性腎症やタンパク尿の改善に一定の治療効果が期待できることが実験的に明らかにされています。 これらの薬物では受容体の選択性が重要であり.選択性の低い薬物はより多くの副作用をもたらす。
しかし.臨床の結果.2つのエンドセリン受容体a拮抗薬であるアボセンタンとアトラセンタンを併用したACE阻害剤は.タンパク尿が進行した糖尿病性腎症の患者の残存タンパク尿に対して効果がないことが判明しました。 アボセンタンは心血管系の副作用.主に体液過多とうっ血性心不全を増加させることが研究で示されています。 また.アボセンタンは末梢性浮腫を引き起こす可能性があります。
V.
ナトリウムと糖尿病性腎臓病
1.腎臓のナトリウム/グルコース再吸収.新たな治療ターゲットに？
近位尿細管再吸収の増加と.ナトリウム/グルコースの相乗輸送による高血糖誘発性糸球体間フィードバックの不活性化は.糖尿病性腎症における高濾過の発現に重要な役割を担っています。 ナトリウム-グルコース輸送タンパク質2（SGLT2）の選択的阻害は糸球体高濾過を抑制する。 ダグリフロジンは.eGFRおよびタンパク尿の改善に有益な効果を示しています。 しかし.試験の主要評価項目であるHbA1cには.有意な変化は見られなかった。
2.血圧.ナトリウム.糖尿病性腎臓病
ナトリウムは血圧の調節に重要な役割を果たし.食塩の摂取量を適度に減らすことで血圧を下げることができます。 国際的なガイドラインでは.慢性腎臓病の患者さんは塩分摂取量を減らすことが推奨されています。 塩分は血圧や尿蛋白排泄への影響を通じて腎臓障害を媒介したり.腎臓に直接作用したりする。
糖尿病患者では.高インスリン血症が遠位尿細管でのナトリウム再吸収を促進し.ナトリウム-グルコース輸送タンパク質およびレニン-アンジオテンシン系活性を増加させ.体内の交換性ナトリウムの上昇をもたらします。
臨床メタアナリシスでは.糖尿病患者において食塩摂取量を適度に減らすことで.インスリン抵抗性に影響を与えずに血圧を下げ.タンパク尿を減少させることが示されています。
また.ナトリウム摂取の食事制限は主な補助療法として認識されており.ナトリウム摂取の制限はレニン-アンジオテンシン-アルドステロン阻害剤の蛋白尿減少効果を増大させる。 糖尿病患者にとって最適な食塩摂取量については.まだ議論の余地があります。
概要
1.糖尿病性腎症の一次予防において.血糖コントロールの役割は疑う余地もない。
2.アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）.アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）は.血圧を下げるだけでなく.腎保護作用も有しています。
3.レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）遮断薬との併用で副作用が増加し.注意が必要です。
4.生活習慣への介入.特に食事性ナトリウムの摂取制限は.重要な補助的治療手段である。