慢性肝炎と原発性肝細胞癌の関係
多くの疫学研究や臨床観察から.直接原発性肝細胞癌（HCC）に進展する少数の慢性HBV感染を除いて.大多数の慢性ウイルス性肝炎（特にHCV感染）.自己免疫性肝疾患.アルコール性および非アルコール性脂肪性肝疾患は慢性肝炎.肝繊維化.肝硬変の段階を経て原発性HCCに進展することが分かっています。したがって.慢性肝炎と肝細胞がんの関係について深く研究することが必要とされています。 肝臓の炎症と肝細胞癌の関係は.肝細胞癌の発生メカニズムの解明や.介入・治療のためのターゲットの可能性を探るのに役立つと思われます。
I. 肝臓は重要な免疫臓器である
肝臓は体内最大の内臓器官で.主な働きは全身の物質代謝とエネルギー代謝の調整であり.また重要な免疫器官でもあります。 肝臓には.肝細胞.胆管上皮細胞.血液洞内皮細胞.星状細胞のほか.クッパー細胞.樹状細胞（DC）.ナチュラルキラー（NK）細胞.ナチュラルキラーT（NKT）細胞.リンパ球など.多くの免疫細胞が存在しています。 肝臓は主に門脈系から血液が供給されているため.その低気圧と遅い血流によって.血液中の様々な免疫細胞が肝臓で相互に作用する機会を得ている。
肝臓は腸の門脈から血液を受け取るため.常にさまざまな外来抗原にさらされています。肝臓には自然免疫細胞と獲得免疫細胞が豊富に存在し.適度な免疫反応を起こして有害抗原を認識.監視.除去します。同時に.体は細かい調節機構によって肝臓の免疫系が過剰活性化しないように保ち.栄養要求と安定した体内環境を確保することができるのです
II.慢性肝炎は原発性肝細胞癌の基礎となる
何事もそうですが.炎症は生体にとって諸刃の剣なのです。 一方.炎症は様々な有害因子に対する臓器組織の防御・修復反応であり.傷害の範囲の限定.損傷の治癒.病原体の除去.実質的な細胞能力の回復という生理的意義を持っています。 一方.持続的な炎症は.組織の完全性.染色体の安定性を破壊し.アポトーシス.増殖.発がんを促進します。 そのため.海外の学者の中には.慢性炎症性微小環境を悪性腫瘍形成の7番目のマイルストーン・イベントと呼ぶ人もいます。
多くの感染性因子（肝炎ウイルスなど）と非感染性因子（アルコール.肥満など）が肝臓に炎症を起こす原因となります。 肝炎の病理組織学的特徴としては.実質細胞の変性.アポトーシス.ネクローシス.再生.および免疫・炎症性細胞の浸潤.血管増殖.間質沈着などがあげられる。 病原体（A型またはE型肝炎ウイルス）や有害因子（薬物.アルコール）を時間内に除去または排除すれば.炎症は治まり.これを急性肝炎といいます。 肝臓の炎症が6ヶ月以上続くと.一般に慢性肝炎と呼ばれます。 慢性肝炎の重要な病理学的特徴の一つは.炎症性壊死がコラーゲンなどの線維性結合組織の著しい増殖.すなわち線維化を伴うことであり.さらに肝小葉の構造破壊が起こると.肝硬変を発症します。 肝細胞癌の最も重要な危険因子は慢性肝炎とそれに伴う線維化および肝硬変であるが.肝細胞癌の発生における炎症反応・免疫反応の具体的な役割はまだ十分に解明されてはいない。
自然免疫細胞・獲得免疫細胞と慢性炎症・肝細胞癌
自然免疫系とは.主にマクロファージ.クッパー細胞.DC.NK細胞.NKT細胞などのことで.体の最初の防御を行うものです。 自然免疫系は血管新生を促進し.損傷を修復するだけでなく.組織損傷の情報を認識し.分析し.獲得免疫系に伝達する役割を担っているのです。 初期の研究では.腫瘍組織には様々な自然免疫細胞が浸潤していることがわかり.腫瘍の発生を促進する役割を担っていると考えられていた。 最近の研究では.免疫細胞の役割はより複雑であり.組織細胞や細胞外マトリックスの環境.疾患の発症段階によって.免疫細胞は異なる.あるいは正反対の役割を担っている可能性があることが示されている。 例えば.腫瘍関連マクロファージ（TAM）は.低酸素の領域や間質では腫瘍の発生や進行を促進し.腫瘍細胞の巣では腫瘍抑制効果を発揮する可能性がある。
DCは特殊な抗原提示細胞で.獲得免疫系の活性化に重要な役割を担っています。 初期の研究では.腫瘍にDCが浸潤している患者は生存期間が長いことがわかったが.その後の研究では.DCのサブタイプや成熟段階によって腫瘍の発生に異なる役割を果たすことが明らかになった。 動物実験では.四塩化炭素による肝硬変でNKT細胞が失われることが示されており.正常なNKおよびNKT細胞を維持するためには.肝臓の組織構造が重要であることが示唆されている。 HCVによる肝硬変や肝癌では.末梢血と肝臓の両方でNK細胞やNKT細胞の数や抗腫瘍活性が減少していることが分かっています。
後天性免疫細胞は.主に各種リンパ球である。 Tリンパ球のサブタイプ.密度.浸潤部位が腫瘍患者の予後とより大きな関係を持つことを示す研究が増えてきている。 例えば.腫瘍細胞の巣にグランザイムを発現するCD8+T細胞（細胞障害性T細胞.CTL）が浸潤しているものは.予後が良好であることが分かっています。 さらなる研究により.CD4+ Thl細胞はCTLの抗腫瘍効果を高め.CD4+制御性T細胞（Treg）はCTLの抗腫瘍効果を減弱させることがわかった。 したがって.腫瘍組織におけるCTLとTregの比率は.細胞の数だけよりも良い予測因子であることが示唆されている。Bリンパ球は腫瘍抗原に対する自己抗体を産生する能力があり.一般に.腫瘍におけるBリンパ球の浸潤はほとんど重要でない。 作用機序としては.抗体や免疫複合体の沈着による局所的な炎症反応の促進.あるいはBリンパ球によるThl免疫反応の直接的な抑制が考えられる。
慢性肝炎および肝細胞癌における分子パターンとその認識受容体
病原体関連分子パターン（PAMPs）は.病原体表面に存在する保存されたモチーフであり.自然免疫細胞（クッパー細胞など）の表面にあるパターン認識受容体（PRRs）によって認識され.自然免疫反応を開始させるものである。 (HBV.HCV感染.アルコール性肝疾患.非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の患者は.しばしば低レベルのエンドトキシン血症を持ち.クッパー細胞のTLR4を活性化して.NF-KBおよびJNK経路を活性化し.NF-KBは次にTNFcLを活性化する。 JNK経路は.マトリックスメタロプロテアーゼとサイクリンを制御することにより.腫瘍の増殖を促進します。
ダメージ/ハザード関連分子パターン（DAMPs）は.炎症.細胞死.腫瘍の転移などの有害事象に対する免疫反応を誘発・増幅する天然のアラームシグナルの一種であるとも言われている。 例えば.DAMPsファミリーに属するHigh mobility group protein Bl（HMGBl）は.腫瘍壊死細胞の溶解から受動的に放出されるか.腫瘍部位のマクロファージや肝細胞から能動的に分泌されるDNA結合タンパク質で.腫瘍形成に重要な遺伝子（Eセレクチン.TNFa.インシュリン受容体遺伝子など）の転写を制御しているという。
V. 肝細胞癌に至る慢性肝炎のメカニズム：炎症経路と癌化経路の重複
多発性腫瘍の発生においては.炎症性制御ネットワークと腫瘍形質転換制御ネットワークが重なりあっている。 例えば.肝硬変や肝細胞癌の組織では.急性炎症性サイトカインであるIL-6やTNFaのレベルも上昇していることが知られています。 IL-6とTNFaは.それぞれ転写因子STAT3とNF-KBを起動し.下流遺伝子の発現を制御することが報告されている。STAT3は.通常は不活性で.IL-6によって活性化されて腫瘍細胞の変質と生存を促進することができる重要なドライバーオンコジーンである。 NF-KBは.多くの炎症性サイトカイン（TNFa.IL-1.TLRなど）の細胞内エフェクター分子で.多くの腫瘍で高度に活性化されている。 NF-KBは.肝実質細胞では.肝実質細胞の生存を促進し.腫瘍細胞の増殖を促すIL-6やTNFaの発現を誘導する機能を持ち.非実質細胞では.主に腫瘍の進行を促進する機能を持ちます。
トランスフォーミング増殖因子β（TGFβ）経路は.現在.HCCの発生に重要な役割を果たすと考えられている。線維症.肝硬変.HCCの発生におけるTGFβの役割はより複雑で.異なる段階において異なる役割を担っている可能性がある。 トランスジェニックマウスモデルでTGFβ受容体2（TGFBR2）をノックアウトし.TGFβシグナル経路を遮断すると.p53欠損によるHCCの発生を抑制できることが分かっています。しかし.試験管内のHCC細胞株（p53が変異していてもTGFBR2を発現）をTGFβで処理しても.その増殖を抑制することが可能です。 TGFβの発現は.肝硬変では有意に高いが.HCCでは正常者に比べて低いという文献もある。 この結果は.肝硬変では.がん遺伝子p53に変異がある場合.発現量の増加したTCFβが腫瘍性がん細胞の形質転換と増殖を促進すると考えられる。一方.肝硬変を発症した患者では.腫瘍細胞が自身のTGFβ受容体と微小環境におけるTGFβの発現を低下させ.TGFβによる増殖抑制作用を免れていると解釈されている。
急性炎症では.TGFβがSmad3シグナル経路を仲介し.肝細胞の増殖を停止させる。しかし慢性炎症では.炎症性サイトカインの慢性的な刺激によりSmad2/3のリン酸化状態が変化し.増殖促進および線維化促進のシグナル経路の活性化が継続し.腫瘍細胞の変質と増殖が促進されることになる。 この調査結果の概要は以下のとおりです。
VI.まとめと展望
感染やストレスなど様々な有害因子や事象は.PAMPsやDAMPsなどの分子パターンを介して自然免疫細胞表面のパターン認識受容体（TLRsなど）に認識され.それによって様々な自然または獲得免疫細胞.サイトカイン.炎症シグナル伝達経路が活性化されます。 また.炎症時の酸化ストレスは.タンパク質.脂質.アミノ酸を変化させることで.細胞の構造や機能を変化させることがあります。 炎症経路の持続的な活性化は.肝線維症や肝硬変を引き起こすだけでなく.腫瘍関連遺伝子の発現を調節することによって.肝細胞や免疫細胞の老化.オートファジー.アポトーシス.増殖に影響を与え.最終的に細胞の形質転換や発がんを促進する可能性があります。 しかし.腫瘍形成につながる特定の炎症経路が存在するのか.あるいは慢性炎症が単に腫瘍形成の非特異的な背景となっているのかは不明である。
肝細胞癌を予防する最も有効な手段は.慢性肝疾患の病因論的治療であることに変わりはない。例えば.B/C型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法.アルコール性肝疾患患者の禁酒.自己免疫性肝炎に対する免疫抑制療法などが挙げられる。 心強いことに.TLRアゴニスト/アンタゴニストやマイクロRNA（miRNA）を用いて身体の自然免疫を調節し.B/C型肝炎や肝細胞癌を治療する研究が報告されています。 したがって.将来的には.慢性炎症経路に介入あるいは調節することで.肝線維症や肝硬変を治療し.肝細胞癌の発生を予防することができるようになると期待しています。