末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）は.胸腺形成後の成熟T細胞またはナチュラルキラー（NK）細胞から発生するリンパ系の悪性新生物で.主に以下のものを含みます：末梢性T細胞リンパ腫非特異的（PTCL-NOS）.血管免疫芽細胞T細胞リンパ腫（AITL）。 NK/T細胞リンパ腫.成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）.ALK（+）間葉系大細胞リンパ腫（ALCL）.ALK（-）を有するALCL.腸炎型T細胞リンパ腫（ETTL）.肝脾型T細胞リンパ腫（HSTCL）。 PTCLの罹患率の低さ.幅広い地域差.サブタイプの生物学的挙動と臨床症状の著しい異質性.および無作為化臨床試験の少なさから.関連治療に関する研究の進展は比較的遅々としたものでした。 全体として.PTCLはB細胞リンパ腫よりも侵攻性が高く予後不良であり.統一された標準治療プロトコルがないため.リンパ腫の治療において最も先端的で困難な研究領域となりつつあります。 近年.PTCLの生物学的性質や疾患の特徴.各サブタイプの不均一性の理解が進むにつれ.作用機序の異なる新薬の開発・臨床応用が進み.サブタイプごとの治療プロトコルや治療戦略が個別化されてきています。 (i) CHOPまたはCHOP様レジメンの限界 PTCLは.侵襲性リンパ腫の代表として.従来の治療法では侵襲性B細胞性リンパ腫に用いられたものと同様の初回レジメンおよび治療戦略が用いられてきたことはよく知られている。 CHOP（シクロホスファミド.アドリアマイシン.ビンクリスチン.プレドニゾン）またはCHOP様レジメンなどのアントラサイクリン含有化学療法レジメンは.PTCLの治療における論理的第一選択と考えられてきました。 しかし.いくつかのレトロスペクティブな研究により.ほとんどのPTCLにおけるCHOPまたはCHOP様レジメンの有効性は満足できるものではなく.5年全生存率（OS）はALCLを除いて30％を超えることが難しく.B細胞リンパ腫のそれと比べて著しく低いことが示されています[1,2]。 International PTCL clinical and pathologic review projectにおいて.22カ国1153例のPTCLのレトロスペクティブ解析では.より有効であることが判明したALK（+）ALCLを除き.アントラサイクリンを含むレジメンはPTCL-NOSおよびAITL患者に対して効果が低く.アントラサイクリンを含むレジメンと含まないレジメンとの間に有意差がないことが示されました[3]。 の違い[3]。 British Columbia Cancer Agencyが実施したレトロスペクティブ研究において.CHOPまたはCHOP類似レジメンで治療したPTCL患者のうち.国際予後指数（IPI）が0または1の低リスク群（64％）の5年OS率は.IPI≧2の高リスク群（22％のみ）よりも高かった。ALK陽性ALCL患者の予後はALK陰性ALCL患者のそれよりも良かった( 5年OSはそれぞれ58％対34％であった）[4]。 以上のことから.低リスクPTCL患者（ALK陽性ALCLおよび有害因子0～1個のPTCL-NOS患者）に対しては.CHOPまたはCHOP様レジメンを第一選択薬として検討できるが.中～高リスクPTCL患者（ALK陰性ALCLおよび有害因子1個以上のその他の非ALCL患者）に対しては.新しい治療オプションを検討する必要が強いと思われる。 (PTCL治療におけるCHOPまたはCHOP類似レジメンの限界に基づき.多くの研究者が化学療法の用量強度を高めること（投与量の増加.用量強化.薬剤の組み合わせの増加.投与方法の変更など）で治療成績を改善しようと試みています。） これらの研究の多くは米国と欧州のもので.具体的な研究デザイン.症例特性.治療レジメンは異なるものの.米国の研究ではほとんどが否定的な結果であり.欧州の研究では用量強度レジメンの実行可能性が示されているように思われる。 まず.米国Southeast Collaborative Group（SWOG）の古典的臨床試験（一部のPTCLを含む）では.第3世代の用量強度レジメン（m-BACOD.ProMACE-CytaBOM.MACOP-Bレジメン）はCHOPレジメンと比較して生存率の優位性を示さなかった [5]（The first of the US）。 次に.米国M.D.アンダーソンがんセンターにおけるレトロスペクティブ研究［6］では.Hyper-CVAD（シクロホスファミド.メトトレキサート.ドキソルビシン.ビンクリスチン.プレドニゾン.メトトレキサート.シタラビン）.M-BACOS（ブレオマイシン.ドキソルビシン.シクロホスファミド.ビンクリスチン.メチルアミン）を投与した非ALCL PTCL患者合計135人が.「シタラビンは.シクロホスファミドの1種である」と報告しました。 M-BACOS（bleomycin, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, methylprednisolone, methotrexate）.ASHOP（doxorubicin, methylprednisolone, cytarabine, cisplatin）および MINE（isocyclophosphamide, methotrexate, mitoxantrone, etoposide）は CHOP レジメンと完全寛解（CR）や生存期間において有意差が認められなかった（3 年 OS rate 49% vs 43% M-BACOS（bremax, methylprednisolon）mine （meethocytron, metopreside）は.M-METR（metopres）レジメンと比較）。 43%). しかし.2003年に報告されたGELA試験では.高齢者PTCLの治療においてACVBPレジメン（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋ブレオマイシン＋プレドニゾン）とCHOPレジメンを比較し.5年OS（46％対38％）とEFS（39％対29％）に改善が認められました[7]。 ドイツ非ホジキンリンパ腫研究グループ（DSHNHL）による侵攻性PTCLの研究［4,8］では.PTCL患者300人が4群に無作為に分けられ.それぞれCHOP-14.CHOP-21.CHOEP-14.CHOEP-21レジメンが投与されました。 その結果.高齢者では.化学療法間隔の短縮やエトポシドの追加によってOSもEFSも有意に改善しなかったが.若年者ではCR率やEFSが改善された。 特に.予後良好な若年ALCL患者において.3年EFS率はCHOPレジメンの50％に対し.CHOEPレジメンは71％でした（p=0.01）。 CHOEP-21の第1相用量耐性臨床試験が中国医学科学院付属癌病院で実施され.国民が耐えられるCHOEP3週間レジメンのVP-16の用量は.標準CHOPレジメンの用量レベルに基づき.3日間で合計200mg/m2を適用し.G-CSFサポートにより安全かつ実現可能であることが示されました。 実際.PTCLの治療における用量強度レジメンの検討には非常に慎重なアプローチがとられていますが.棒に振ってしまうのは不適切でしょう。 関連する研究で分析された患者自身が予後不良である可能性があり.無作為化大標本研究の欠如により.否定的な結果が得られたことは驚くべきことではないと認識されるべきである。 客観的に言えば.用量強度レジメンの検討には.より長期のフォローアップによる質の高い試験が必要である。 (iii) 自家造血幹細胞移植を併用した高用量化学療法 自家造血幹細胞移植（ASCT）/高用量化学療法（HDC）は.現在.PTCLの初回強化療法/集中治療または2次救命療法に推奨されています。 導入化学療法後に CR/PR を達成した PTCL 患者における ASCT の有効性について.いくつかのレトロスペクティブおよびプロスペクティブな臨床試験が検討されています。 スペインのGEL-TAMO試験[9]では.多施設で合計10年間治療を受けた115人の患者をレトロスペクティブに分析し.5年全生存率（OS）と無病生存率（DFS）はそれぞれ56％と60％であった。 病理型はPTCL-NOS（62.6%）が主で.ALCL（22%）がそれに続いた。37人（32%）が最初の完全寛解（CR1）でHDT-ASCTを受け.5年OSとDFSはそれぞれ80%と79%で.2年以上生存した患者は誰も再発していない。 上記の研究では.年齢中央値が31歳であることを除けば.CR1の患者の73％がaaIPIスコア2-3で.他に良好な予後因子はなかった。 1986年から2009年にかけてのPTCL患者126例（PTCL-NOS 42例.ALK陰性ALCL 38例.ALK陽性ALCL 9例.AITL 15例.NK/T細胞リンパ腫 6例.6． (HSTCL 6.その他 10）.年齢中央値 49（18-75）歳.65％男性。 移植前のCR1は33％.感受性再発は51％.難治性患者は16％で.前治療は主にBEAMまたはBEAM様レジメン（82％）であった。 追跡期間中央値39ヶ月の時点で.実際のOSとPFSは39％と30％.治療関連死は3％だった。移植後の結果は.CR1患者で最も良好で.4年OSとPFSは87％と67％.感受性の高い再発・難治性患者では.4年OSとPFSがそれぞれ39％と36％.24％と15％.P<0.05であった。 PTCL-NOS.ALCL.AITL.NK/T.T-LBLの4年PFSはそれぞれ48％.38％.37％.67％.14％と異なる病型であった。 この研究では.これは入手可能な単施設データの最大サンプルであり.PTCL の初回強化/集中治療における ASCT の価値が確認されたと結論付けています。2009 年には.PTCL に対する初回 ASCT の有効性を探る.これまでで最大の前向き多施設共同第Ⅱ相臨床試験結果を報告しました[10]。 登録された患者さんには.導入療法としてDexaBEAMまたはESHAPレジメンが投与され.CHOP療法を4-6コース行った後に幹細胞採取が行われました。 完全寛解または部分寛解の患者さんには.明解な放射線治療と化学療法（超分割全身放射線治療と高用量シクロホスファミド療法）を行い.その後自家幹細胞移植を実施しました。 83名の患者様のうち55名（66%）が移植を受け.移植を受けなかった主な理由は病勢進行でした。 解析の結果.骨髄除去療法を受けた患者の全有効率（ORR）は66％（CR56％）であった。 中央値で43人の患者が.33ヶ月の追跡調査後も生存していた。 完全寛解を達成した患者さんの3年OS率は53％.3年無増悪生存率（PFS）は36％でした。 本研究の結果は.第一選択の自家幹細胞移植が確実な有効性を持つことを示しているが.これを実証するための無作為化臨床試験が必要であり.移植可能率を向上させるためには移植前治療のさらなる改善が必要であることを示すものである。 1990 年から 2008 年にかけて.中国医学科学院付属癌病院において.PTCL-NOS 30 例.ALCL 11 例.その他の病理型 5 例を含む合計 46 例が CR1/PR1 後に ASCT で治療されました。 追跡期間中央値34.8ヶ月における3年PFSとOSは.それぞれ53.8％と60.7％でした。 (同種造血幹細胞移植の移植片対リンパ腫効果 現在.同種造血幹細胞移植（Allo-HSCT）は.①同種由来の幹細胞は腫瘍細胞を含まないため.移植後の再発率が非常に低い.②移植片対リンパ腫効果（GVL）という理論から.難治・再発悪性リンパ腫に対する救済療法として有効な治療法だと考えられています。 同種移植後の再発率は自家幹細胞移植より低いものの.治療関連死亡率（TRM）は比較的高い。 Paolo Corradini 氏らは.PTCL 治療における前処置軽減レジメン（RIC）の位置づけを評価するため.第 II 相臨床試験を実施した[11]。 移植後に再発し.フォダラビンを含む非クリア前処置レジメンが使用されました。 3年OS.PFSはそれぞれ81％.64％であった。移植後に病勢進行した2例は.ドナーリンパ球輸注（DLI）を受けて寛解した。 11-ICML Conference Update DSHNHL-R3 試験データ.合計 66 例（PTCL-NOS 23 例.AITL 12 例.ALCL 11 例.T-LBL 6 例.T-PLL 7 例.その他 7 例）が再発した。 同種末梢血幹細胞移植を受けた難治性T細胞リンパ腫患者（関連ドナー33名.非関連ドナー33名）で.主にFBC-12（fodarabine + marilyn + cyclophosphamide）レジメンで前治療を行い.グループ全体のTRMは29%（19/66）.フォローアップ期間中央値は12ヶ月.OSとDFSは48%と46%であった。 本研究では.移植後の再発患者の一部がDLIなどの免疫調節療法（GVL効果の活用）により寛解を取り戻すことができたにもかかわらず.かなりの割合の再発難治性T細胞リンパ腫患者がAllo-HSCTにより寛解の延長と持続を達成することが示されました。 新薬の開発と応用 (i) 新規化学療法剤とその併用療法 1. ゲムシタビン ゲムシタビンは毒性の低いピリミジンアナログで.天然のシトシンと競合することによりリボヌクレオチド還元酵素およびDNA合成を阻害する。 いくつかの研究により.ゲムシタビンは単剤でも併用でも.初回治療として.また再発難治性PTCL患者において良好な有効性を示すことが示されています[12-14]。 再発・難治性PTCLに対するゲムシタビン単剤療法の全有効率（ORR）は60％～69％であり.CR率は8％～20％である。 原発性／再発性PTCLの治療法として近年検討されている主なゲムシタビン含有併用化学療法レジメンには.GEM-P（ゲムシタビン.シスプラチン.メチルプレドニゾロン）.VGF（ゲムシタビン.ビンクリスチン.フィルグラスチム）.CHOP-EG（サイクロホスファミド.アドリアマイシン.ビンクリスチン.プレドニゾン.ペグ化糖.ゲムシタビン）.PEGS（シスプラチン.ペグ化糖.ゲムシタビンおよびメチルプレドニゾロン）.およびPEGS（シスプラチン.ペグ化糖.ゲムシタビンおよびメチルプレドニゾロン）等があります。 やメチルプレドニゾロン）レジメンなど.ORRが約70％.CR率が約20％と.主にスモールサンプルでの研究であった。 したがって.ゲムシタビンベースの併用療法は.PTCLの治療における新たな戦略として期待されますが.多施設共同無作為化比較試験で確認する必要があります。 2.プララトレキサート プララトレキサートは.還元型葉酸1型キャリア（RFC-1）タンパク質への高い親和性により腫瘍細胞内の薬剤濃度を高め.チロシン多量体を増加させて細胞内の薬剤吸収を促進し.腫瘍細胞での薬剤作用時間を延長する新しい葉酸拮抗剤である[15]。 第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験において.プララトレキサートは.複数のタイプの再発性および薬剤耐性 NHL の治療に使用され.合計 54 例が登録されました[16]。 T細胞性非ホジキンリンパ腫22例では.全目的寛解率が45％で.CRが6例.PRが4例でしたが.B細胞性非ホジキンリンパ腫ではORRが10％にとどまりました。 有効性が評価された再発・抵抗性PTCL患者109人を対象とした大規模臨床試験[17]では.病型はPTCL-NOS 53％.ALCL 15％.AITL 12％.変形MF 11％.その他7％とされた。 その結果.ORR27％（CR11％）.平均有効期間287日（9.4ヶ月）が得られました。 主な副作用は粘膜炎（21％）と血小板減少症（33％）で.ほとんどの口内炎は葉酸とビタミンB12の補給により緩和された。 最近の非ランダム化オープン多施設共同研究では.65名の再発難治性T細胞リンパ腫患者に対してPralatrexateが投与され.そのうち29名が寛解を達成したことが示されています。 前臨床試験において.in vitroでプララトレキサートとゲムシタビンの相乗効果が認められたことを考慮すると.T細胞リンパ腫を含む再発難治性NHLを対象としたプララトレキサートとゲムシタビンの併用による臨床試験で有望な結果が期待されます[14]。 ベンダムスチン ベンダムスチンは不活性型リンパ腫の治療に非常に大きな効果を発揮することから近年注目されていますが.前臨床試験でT細胞リンパ腫にもかなりの抗腫瘍活性があることが分かっています。 最近開催された 11-ICML 会議では.フランスの BENTLY 試験が.再発した薬剤耐性 PTCL 患者 47 例（PTCL-NOS 17 例.AITL 24 例.ALCL 4 例.EATL 1 例.MF 1 例）.年齢中央値 64（38-87）.ステージ III/IV 患者 87％.節外転移 76％.治療歴中央値で本剤の治療効果を報告しています。 レジメンは2（1-3）.ASCT後に再発した患者は7人.患者の83％がCHOPまたはCHOP様レジメンによる前治療を受けていた。 試験プロトコルは.ベンダムスチン120mg/m2×2日（1時間点滴静注）を21日毎に投与し.3サイクル毎に有効性を評価.CR/PR/SD患者は6サイクルまで継続した。28名が3サイクル以上の治療を完了した。 ORRは全群で42%（CR23%.PR19%）.AITL患者で50%（CR25%.PR25%）.PTCL-NOS患者で35%（CR23%.PR12%）で.CR/PR患者の有効期間（DOR）の中央値は11.9カ月でした。程度3/4の主な血液毒性は好中球数.血球数.血小板数でした。 3/4 度血液毒性は主に好中球減少 49％.血小板減少 36％であり.3/4 度非血液毒性は主に感染症 34％.皮膚毒性 11％.心筋毒性 6％.粘膜炎 6％でした。 本試験は.ベンダムスチンが再発抵抗性PTCLの治療薬として実績があり.毒性も許容範囲であり.他剤との併用が期待されることを示しています。 (ii) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDACi） 新しいクラスの抗腫瘍剤であるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDACi）は.ヒストンのアセチル化を促進することにより.細胞分化.アポトーシス.細胞増殖の減少を誘導することができます。 ボリノスタットは.難治性皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）の治療薬として米国FDAから初めて承認されたHDACiです。 最も一般的な毒性は.消化器系の副作用と血小板減少症でした。 Romidepsin 14mg/m2（d1.8.15.28日サイクル）で.ORR31％.DOR中央値9ヶ月.CR4人（DOR中央値34ヶ月）.PR11人.SD7人の安定した病勢が示された。 最も一般的な毒性反応は.骨髄抑制.疲労.吐き気および食欲不振であった。 さらに.もう一つのHDACiであるBelinostat（PXD101）は.現在CTCLおよびPTCLを対象に臨床試験が行われており.第I相試験において.Belinostatが患者さんによく耐えられるということが示されています。 現在進行中の第II相臨床試験の中間結果では.11名のPTCL患者（いずれもPTCL-NOSサブタイプ）において2名のCRと5名のSDが確認されています。なお.HDACiはQT間隔の延長を引き起こし心毒性の可能性がありますが.この副作用の発生率はこれまでに発表された臨床試験で5％未満となっています。 選択的なHDAC阻害剤は現在も開発中である。 (T細胞性非ホジキンリンパ腫では.CCR4.CD2.CD4.CD5.CD7.CD25.CD30.CD52など.様々な表面分子がモノクローナル抗体の治療標的として同定されている）。 CD52を除く他の表面抗原分子の発現はPTCLのサブタイプによって大きく異なるため.これらのターゲットに対するモノクローナル抗体の選択性は高く.毒性も低くなっています。 CD52は細胞表面の糖タンパク質で.T細胞.B細胞.ナチュラルキラー細胞.単球.精子細胞などほとんどすべてのリンパ球の表面に発現しています。 アレムツズマブ（Alemtuzumab）は.CD52を発現する陽性細胞に対して強力な殺傷効果を有するヒト化抗CD52モノクローナル抗体であるため.アレムツズマブはT細胞.B細胞.単球および単球の全身性欠損を引き起こし.重度の免疫抑制を誘導することが可能です。 アレムツズマブのリンパ系腫瘍に対する有効性は.B細胞性慢性リンパ性白血病（B-CLL）で最初に示され.その後.CTCL.T細胞性白血病.PTCLでも有効性が報告されています。 ヨーロッパで行われた最初の国際的な臨床試験の1つ[22]では.アレムツズマブ単剤療法により.複数回の治療後の再発・抵抗性PTCLにおいて36％の寛解率が得られましたが.重度の血液毒性と感染症を伴いました。 AlemtuzumabとCHOPレジメンの併用は.最近.PTCLの患者さんの治療に使用されており.大きな効果を示しています。 しかし.細胞毒性化学療法レジメンにアレムツズマブを追加することで.免疫抑制が懸念され.リンパ球減少や好中球減少が治療の副作用として最も多く見られ.予防的な治療を行ったとしても重篤な感染症の発生を防ぐことは困難です。 主な感染症は.ポリオーマウイルス再活性化.アスペルギルス.ブドウ球菌性敗血症.肺炎.サイトメガロウイルス再活性化などです。 プロスペクティブな多施設共同臨床試験 [23] では.PTCL 患者 24 例に CHOP レジメンとアレムツズマブ（30mg 皮下投与.d1）を併用し.CR 率 71％.予想 2 年無憎悪生存率 48％でしたが.高い感染性合併症の割合がありました。 この研究の初期の結果では.CD52陽性のPTCL患者において高い治療奏効率を示しました[24]。 しかし.この治療効果が高まるにつれ.その免疫抑制作用も現れ.稀な感染症や日和見感染症が出現するようになりました。 さらに.アレムツズマブの投与量を増やしたところ.重度の骨髄造血機能障害も認められ.全例でグレード4の好中球減少が認められました。 したがって.アレムツズマブと化学療法の併用は有効性を高める可能性があるが.毒性を無視することはできない。 CD30は.ALCLや特定のPTCL-Uで高発現し.正常細胞では弱く発現していることから.有望な治療ターゲットとなります。 PTCLの治療薬として.MDX-060（ヒト化抗CD30モノクローナル抗体）.MDX-1401（ヒト化抗CD30モノクローナル抗体）.SGN-30（ヒト-マウスキメラ抗CD30抗体）.SGN-35（MMAE結合型モノクローナル抗体）などいくつかの抗CD30モノクローナル抗体が開発・使用されています。 CD30モノクローナル抗体は.治療関連毒性が低く.臨床的な忍容性も良好です。 SGN-30の2つの第II相臨床試験[25,26]では.CD30+再発・抵抗性ALCLに対してCR2例.PR5例を含む20%の患者に有効であり.CD30+皮膚T細胞リンパ腫に対して70%の患者に有効であることが示された。 SGN-35は.CD30+のホジキンリンパ腫およびALCLを標的とするSGN-30の第二世代または改良型の抗CD30モノクローナル抗体で.抗微小管細胞障害薬MMAE（モノメチウリスタチンE）と結合しエンドサイトーシスしSGN-30を介して放出することにより免疫治療効果を発揮する。 化学療法効果 第I相臨床試験[27]では.再発した抵抗性ホジキンリンパ腫およびALCLに対するSGN-35の治療により.17例中7例でCRが得られ.グレード3の下痢を1例認めた以外はグレード3/4の毒性は見られませんでした。 現在.複数の第II相および第III相臨床試験が進行中であり.今年の11-ICML学会では.再発抵抗性ALCLを対象とした第II相臨床試験の結果が報告され.58例（72％がALK陰性）でORR86％（50/58）.CR53％（31/58）を達成しました。 SGN-35で寛解が得られた7例には.それぞれ同種または自家造血幹細胞療法を追加しています。 SGN-35で寛解を得た7名の患者さんは.それぞれ同種または自家造血幹細胞移植を追加で受けました。 治療関連の副作用は.主に末梢神経毒性（36%）.悪心（24%）.倦怠感（22%）.下痢（19%）および好中球減少（21%）で.グレード3/4の毒性は主に好中球減少（17%）.血小板減少（14%）および末梢神経毒性（10%）.治療関連の死亡例はなかった。 また.CD2.CD4.CCR4を標的とするモノクローナル抗体など.いくつかの新しいモノクローナル抗体がPTCLの治療において一定の効果を示しています。zanolimumabは完全ヒト化抗CD4モノクローナル抗体です。 第II相試験では.MF/SS（セザリー症候群）の患者さん47名が治療を受け.ザノリムマブの忍容性が高く.ORRは36％で.SSよりも有効であることが示されました。 Siplizumabは抗ヒトCD2モノクローナル抗体であり.再発・抵抗性の非皮膚CD4+ T細胞リンパ腫を対象としたSiplizumabの第II相試験[28]では.15名の患者で2つのCRと2つのPRが得られ.重大な有害事象は認められなかった。 陽性T細胞白血病およびリンパ腫を対象とした第I相臨床試験[29]の速報値では.PTCL患者9人中1人に完全奏効が認められました。 ケモカイン受容体4（CCR4）も治療標的として期待されるT細胞表面マーカーで.成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）患者の約88％.PTCL患者の約38％にCCR4の発現が検出され.その発現はPTCLにおける予後不良と相関しています。 現在.抗ヒトCCR4モノクローナル抗体（KW-0761）は.ATLおよびPTCLの治療薬として初期臨床試験が行われています。 第I相臨床試験[30]では.KW-0761がMTDを達成しないATLおよびPTCLの15例を治療し.そのうち31％が寛解を達成しました（CR 2例.PR 3例）。 本年.日本の研究者は.11-ICML学会において.CCR+を有する再発性薬剤耐性ATL 28例に対する第II相臨床試験の結果を報告しました。27例の副作用が評価可能で.コントロール可能な共通の輸液関連副作用.グレード3のスティーブン-ジョンソン症候群1例.グレード3の皮膚毒性5例で.これらはホルモンで緩和可能であり.26例が有効性を評価でき.ORR は50％（CR8例.PR5例）.PFSおよびOSの中央値は5ヵ月および14ヵ月であった。 その結果.化学療法との併用による多施設共同無作為化試験が進行中です。 IL-2 受容体（IL-2R）は T 細胞分化のマーカーであり.ヒト IL-2R には低親和性受容体（CD25）.中親和性受容体（CD122/CD132）.高親和性受容体（CD25/CD122/CD132）の 3 つの構造型が存在する。 IL-2R のサブユニットである CD25 は一部の T 細胞で見られる Denileukin diftitoxは.ジフテリア毒素とIL-2の融合タンパク質で.ジフテリア毒素による標的細胞の殺傷を直接かつ選択的に誘導する。 CTCLの治療薬として承認されています。 第II相臨床試験[31]では.27名の再発/難治性PTCL患者様にデニブリンを投与し.ORR.CR.SD率はそれぞれ48％.22％.29％で.CD25陽性患者様の治療効率がCD25陰性患者様より高く（61％ vs. 45%）.PFS中央値は6ヶ月間でした。 副作用は軽度かつ短期間であり.主なものは低蛋白血症.トランスアミナーゼ上昇.浮腫および皮膚反応であった。 骨髄抑制や免疫抑制が顕著でないため.化学療法や他の標的治療薬との併用が可能です。 CHOPレジメンにデニブリンを併用した最近の第II相臨床試験[32]では.49名のPTCL患者が登録され.37名が評価可能で.治療2サイクル後のCRとPR率はそれぞれ75.7％と10％.ORRは86.5％であり.日和見感染症は認められませんでした。 デニブリンは.PTCL治療において一定の効果を示していますが.その重大な毒性副作用が注目されており.主な副作用は.過敏症反応.末梢性浮腫.アルブミン減少などです。 (iv) その他の生物学的標的薬 プロテアソーム阻害剤.特にボルテゾミブは.様々な種類の腫瘍で明確な抗腫瘍効果を発揮する。 ボルテゾミブの抗腫瘍効果は.PTCL-NOSの様々な遺伝子の制御異常と関連するNF-κB経路の阻害により得られると考えられ.近年.PTCL-NOSの治療薬として検討されています。 最近報告された第Ⅱ相臨床試験 [33] では.再発 CTCL または PTCL 患者 12 例（主に孤立性再発皮膚病変）にボルテゾミブ （1.3g/m2 iv.d1.4.8.11.21 日サイクル）を投与し.ORR 67%（PTCL 治療 CR 1 例）でした。GELA による第Ⅱ相臨床試 験 ( LNH05-ET）では.原発性 PTCL に対する ACVBP とボルテゾミブの併用レジメンと ACVBP 単独レジメンの有効性を比較した結果 [34] .ボルテゾミブ併用レジメンでは治療効率が向上しないようであることが示されました。 多くのキナーゼ阻害剤がリンパ腫の標的治療研究で使用されており.PTCLの患者さんを対象とした臨床試験もいくつか進行中です。 プロテインキナーゼC（PKC）.ホスファチジルイノシトール3プロテインキナーゼ（PI3K）.AKT.mTOR.サイトカイン依存性プロテインキナーゼ（CDK）.オーロラキナーゼ.各種チロシンキナーゼの阻害剤は現在初期の臨床試験段階にあります。 細胞病理学.細胞遺伝学.分子生物学の進歩に伴い.PTCLの各サブタイプの生物学的性質.疾患の特徴.病勢後退の不均一性についての理解がより包括的かつ深くなり.サブタイプ別の特徴ある治療法が研究・開発されています。 関連する研究の背景から.特定の治療法の主な焦点は.病気の病因と病態.腫瘍の微小環境の破壊.腫瘍細胞自体の特定の分子標的に基づく介入にあります。 これらは.PTCLのさまざまなサブタイプの最近の研究や.さまざまな新薬の開発・活用に.程度の差こそあれ反映されており.特にAITLの治療（本稿の長さのため.ここでは詳述しない）によく表れています[35]。 結論として.異なるサブタイプに対する特異的な治療法の開発は.近年のPTCLの治療戦略における大きな進展であり.必然的な傾向であると言えます。 IV.まとめ 末梢性T細胞リンパ腫の治療は.まだ霧がかかったような感じではあるが.長年の蓄積と開発の結果.ブレークスルーは間近に迫っている。 第二に.治療手段の面では.作用機序の異なる新薬.特に有効性が高く低毒性の生物学的標的薬の臨床応用が.PTCLの治療に新たな希望とブレークスルーをもたらす可能性があります。 したがって.末梢性T細胞リンパ腫の治療は.すでに道半ばといえる。