慢性閉塞性肺疾患（COPD）は.一般的で頻度が高く.身体障害を引き起こし.致命的な慢性呼吸器疾患である。 9.40%. 天津地区のCOPD有病率は9.42％で.最近の欧州や日本の同年齢層の有病率9.1％.8.5％に近く.1992年の中国での調査結果と比べると.3倍に増加していることがわかりました。
米国では.1965年から1998年にかけて.心血管疾患による死亡率が35-64%減少したのに対し.COPDによる死亡率は163%増加しています。 世界保健機関（WHO）の推計によると.COPDの死亡率は世界で4～5番目で.エイズに匹敵するほどです。
1.COPDの概念.病因と病態
COPDは従来.慢性気管支炎.閉塞性肺気腫.気道の一部が閉塞した不可逆性気管支喘息を含み.これら3つの慢性呼吸器疾患の組み合わせ.重複を意味するものです。 米国国立心肺血液研究所.米国胸部疾患学会.欧州呼吸器疾患学会.世界保健機関が策定した「COPDの診断と管理のための世界戦略（GOLD）」2004年版におけるCOPDの新しい概念では.「慢性気管支炎と閉塞性肺疾患」という言葉は強調されず.使用すらされていません。 COPDは.予防と治療が可能な気道の慢性炎症性疾患であり.不完全で可逆的な気流制限を伴いながら進行すると定義されています。
気流制限の病態は.さまざまな有害な粒子やガスによる刺激に対する気道の異常な炎症反応に基づいている。 不完全可逆的な気流制限の病態は.可逆的な要素と不可逆的な要素から構成されています。 可逆的な部分は.炎症細胞.粘液および血漿滲出液の気管支への蓄積.末梢および中枢気道の平滑筋の収縮.運動時の気道の過膨張であり.不可逆的な部分は.気道の線維化と狭窄.小気道を開いた状態に保つ肺胞支持力の喪失.肺胞構造の破壊により肺の弾性収縮力が減少することである。
COPDの病態変化の特徴である呼気流量の制限は.主に固定気道閉塞とそれに伴う気道抵抗の増大によって引き起こされます。 肺胞の付着が破壊されると.小気道を開く能力が損なわれるが.気流制限にはあまり関与しない。
COPDが進行すると.末梢気道の閉塞.肺実質の破壊.肺血管の異常により.肺のガス交換能力が低下し.低酸素血症.後には高炭酸ガス症が発生します。 COPDの末期（グレードIII：重症COPD）に肺高血圧症を発症すると.肺性心疾患の発症と関連し.予後不良となることが示唆されている重要な合併症である。
高齢者における気管支および肺の解剖学的構造の変化は.COPDの病態生理学的変化を悪化させる可能性が高い。 加齢に伴い肺胞の数が著しく減少することはないが.肺胞は著しく薄くなり.肺胞腔は大きくなって弾力性がなくなり.肺胞壁の微小血管は徐々に減少し.あるいは部分的に失われ.内膜は程度の差はあるが線維化し.コラーゲン成分は増加し.細気管支は拡張して残存肺容量（RV）が徐々に増大し.生命維持能力（VC）は徐々に減少している。 30歳代に比べ.60歳以上の高齢者ではRVがほぼ1倍に増加し.さらに解剖学的死腔.肺胞死腔.ガス交換に影響を及ぼすという。 健康な若年成人の解剖学的死腔は約130cm3.VD/VTは約0.25-0.30であるのに対し.高齢者ではそれぞれ150-160cm3.0.3-0.4である。
30歳の健康な人の動脈血酸素分圧は95-100mmHg程度であるが.60歳では75mmHgに低下する。 また.高齢者は呼吸器の化学受容器や神経受容器の感受性が低下しているため.低酸素や二酸化炭素の換気刺激に対する反応が低下し.肺胞低換気を起こしやすくなったり.低酸素や二酸化炭素の滞留を起こしやすくなったりする。 以上のような要因が.高齢者のCOPDで起こる病態生理の変化をより深刻なものにしているのです。
COPDは.気道.肺実質.肺血管の慢性炎症が特徴で.肺の様々な部位でマクロファージ.Tリンパ球（特にCD8+）.好中球が増加する。 活性化した炎症細胞は.ロイコトリエンB4（LTB4）.インターロイキン（IL）-8.腫瘍壊死因子（TNF）αなど.さまざまなメディエータを放出する。 これらのメディエーターは.肺の構造を破壊したり.好中球の炎症反応を促進したりすることがある。 COPDの発症には.炎症に加えて.肺のプロテアーゼと抗プロテアーゼのバランスの崩れや.酸化も重要な役割を担っています。 有毒な粒子やガスを吸い込むと.肺に炎症が起こることがあります。 喫煙は炎症を誘発し.肺に直接ダメージを与えます。
COPDは.喫煙.呼吸器感染症.大気汚染が3大原因とされていますが.1960年代にオックスフォード大学のピトー教授が4万人の開業医を対象に喫煙者の習慣を記録し.その死亡を追跡調査したところ.喫煙者の死亡が1,000人を超えていたことがわかりました。 1日に15本から24本吸う人は非喫煙者に比べて12倍.25本以上吸う人は非喫煙者に比べて20倍死亡しやすいことがわかったのです。 簡単な肺機能（換気）検査では.1日に吸うタバコの本数と喫煙年数の積で喫煙指数が出ます（例：1日20本.20年間吸った場合.喫煙指数は20×20＝400）。
感染症：上気道感染症は.ウイルス.マイコプラズマ.クラミジア.細菌が原因で起こります。 ウイルスの種類は多く.そのうち10種類以上が慢性気管支炎と関連していると言われています。 大気汚染：大気汚染には.環境汚染.職場汚染.家庭汚染などがあり.いずれも慢性気管支炎の発症の原因となります。
慢性気管支炎の発症には.喫煙.感染症.大気汚染に加え.栄養失調.アレルギー.免疫機能の低下.自律神経失調症などが関連しています。
2.COPDの診断と臨床評価
咳.痰.呼吸困難.COPDの危険因子への曝露歴などの特徴を持つ患者さんでは.COPDの診断を検討する必要があります。 診断の確定には肺機能検査が必要で.気管支拡張剤使用後のFEV1/FVC force spirometry <0.7で不可逆的な気流制限の存在を確認することができます。 機能分類は.FEV1が期待値に対して何％であるかに基づいています。
重症度分類 GOLDの考え方から少し離れて.新しいガイドラインでは.FEV1はCOPDの複雑な臨床的影響を完全には反映しないが.肺機能の等級付けは健康状態や罹患・死亡の予測に有用であることが示唆されています。 新ガイドラインでは.肥満度BMIと呼吸困難の分類が予後を左右することを強調し.すべての患者さんで両者を評価すべきであり.BMI＜21kg/m2の患者さんでは死亡率が高くなると推奨しています。
臨床評価で評価すべき主な症状は.慢性の咳.痰.息切れなどです。 過去の病歴とシステマティックレビューでは.小児期の喘息.アレルギー性疾患.感染症.その他の呼吸器疾患（結核など）の有無.喫煙歴（パックイヤー単位）.職業・環境上の危険への曝露.COPDや呼吸器疾患の家族歴.心臓疾患.末梢血管疾患.神経疾患など同じ危険因子（喫煙）を持つ他の疾患の有無を確認する必要があります。 バイタルサインの検査では.呼吸数.体重.身長.BMIの算出を行います。
COPDが疑われる患者さんには.診断の確定と重症度の評価のための肺換気検査.喘息を除外し患者さんの至適肺機能を知るための可逆性検査.他の疾患（肺炎.腫瘍.心不全.胸水.気胸）の除外と大きな肺胞を発見するための胸部のX線検査を行う必要があります。
患者によっては.α1アンチトリプシン値.全肺容積・残気量・機能的残気量・全残気比などの静的肺容積.一酸化炭素拡散量.血液ガス分析.運動負荷試験.呼吸筋機能.肺循環圧.右室機能.胸部CT.睡眠ポリグラフなどの検査が必要である。
3.COPDの予防と治療
3.1 早期介入
禁煙は.COPDなどの多くの二次的合併症の軽減に大きな効果があることが示されています。 広く認知されている禁煙ガイドラインは.2000年に米国保健社会福祉省が発表したもので.エビデンスに基づく医学的な根拠に基づいています。 年齢や喫煙歴に関わらず.患者さんの禁煙はFEV1の減少速度や病気の進行を遅らせるのに有効であることが研究により明らかにされています。 喫煙者の喫煙依存症の治療には.社会的支援とニコチン置換療法があります。 治療は長期的に行う必要があり.禁煙に失敗した人は再教育・再治療が必要であり.開業医は教育・治療を推進する機会を逸してはならないのである。
3.2 安定したCOPD治療
安定期の治療としては.薬物療法.酸素療法.呼吸リハビリテーション.肺の外科的治療などがあります。
薬物療法：利用可能な薬物療法は.症状の軽減または除去.活動耐性の改善.急性増悪の回数と重症度の軽減.健康状態の改善をもたらしますが.肺機能の低下速度を変える薬剤は現在のところありません。
吸入療法と経口療法がありますが.吸入療法は薬の量が少なく.副作用が少なく経口療法と同じかそれ以上の効果が期待できる治療法です。 MDI（定量噴霧式吸入器）で効果的な呼吸ができない患者の多くは.DPI（乾燥粉末式吸入器）や蓄圧式ネブライザーを使用することができ.これは中咽頭への薬剤沈着などの局所副作用を減らすためにコルチコステロイドの吸入時に有用である。
治療の目的や効果を説明することで.患者さんが治療を守ることができます。 確定診断には肺換気検査が必要ですが.可逆性検査の結果はその臨床的予後を予測するのに有用ではありません。 可逆性テストが陰性の患者さんも.治療を受けることでメリットがあることが研究で示されています。
気管支拡張薬：臨床でよく使われる気管支拡張薬には.β作動薬.抗コリン薬.メチルキサンチン系の3種類があります。 気管支拡張薬の最も重要な効果は.平滑筋を弛緩させ.呼吸時の肺の空洞化を改善することである。 そのため.FEV1の増加は小さくても.肺活量が大きく改善し.残気量が減少することが多く.運動時の動的過膨張の発生が遅くなるため.呼吸困難の症状が軽減されるのです。
一般に.COPDが重症であるほど.FEV1の変化に対して肺活量の変化が重要である。 FVCとスパイロメトリーの改善は.活動耐容能の改善と有意に関連している。 栄養状態.心肺機能.末梢筋力などの他の要因も活動耐性に影響を与え.気管支拡張剤治療の効果に影響を与える可能性があります。
長時間作用型β作動薬とグルココルチコイドの混合薬の吸入は.便利な治療手段である。 FEV1が予測値の50％未満の患者さんでは.併用により急性増悪と健康状態が単剤より有意に改善されました。
長期酸素療法 LTOT：LTOTは患者の生存率を向上させ.移動.睡眠.認知を改善することができる。 低酸素血症を改善した後.炭酸ガス貯留の有無に注意する必要がある。 動脈血ガス分析が望ましい検査であり.酸塩基平衡の指標を含むことが望ましい。 指のオキシメトリーで測定した動脈血酸素飽和度SpO2は.傾向を観察するために使用することができます。 酸素療法の生理学的適応は.動脈血酸素分圧 PaO2 < 7.3 kPa (55 mmHg)である。 治療目標は.安静時.睡眠時.活動時にSpO2>90%を維持することである。 酸素療法の適応を満たす患者において.PaO2の改善により酸素を中止することは有害である可能性がある。 患者への教育を強化することで.コンプライアンスを向上させることができる。
栄養療法：安定したCOPD患者では.体重減少と無脂肪重量FFMの減少が見られ.後者2つは気流制限の程度とは無関係であるが.死亡リスクの上昇と関連することがある。 栄養学的介入自体は.エネルギー不均衡を防ぐために.体重減少の早期予防と早期治療に焦点を当てる必要があります。 BMI < 21 kg/m2.6ヵ月以内に10％以上または1ヵ月以内に5％以上の体重減少.FFMの減少.FFM指数 < 16 kg/m2（男性）および < 15 kg/m2（女性）.などの基準を満たす場合は.栄養療法を考慮する必要があります。 栄養療法では.まず患者の食事を変更し.次に高エネルギー補助食品を使用し.食欲の低下および高カロリー負荷による換気の必要性の増加を避けるために.1日の間に数回に分けて投与する必要があります。
外科手術：COPDは外科手術の絶対的な禁忌ではないが.患者は術後の肺合併症のリスクが2.7倍から3.7倍になる。 横隔膜から遠い手術ほど.肺の合併症の発生率は低くなります。 手術の少なくとも4～8週間前から禁煙し.肺機能を最適な状態に保つことで.術後の合併症を軽減することができます。 早期の活動.深呼吸.間欠的陽圧呼吸.効果的な鎮痛により.術後の合併症を減らすことができる。COPDの外科的治療は.患者を慎重に選択する必要がある。 肺胞切除と肺容量減少は.動的肺機能.肺容量.運動性.呼吸困難.健康関連QOLを改善し.おそらく生存率を向上させることができる。 少数の患者さんでは肺移植が検討されることもあります。
睡眠時COPDの患者さんは.睡眠時無呼吸症候群というよりも.主に病気そのものが原因で酸素飽和度が低下した状態で眠ることがあります。 酸素飽和度の低下は激しい運動時よりも睡眠時に顕著であり.COPD患者における睡眠時無呼吸症候群の発症率は同年齢の一般人とほぼ同じであるが.両者が併存する場合には睡眠時の酸素飽和度の低下はより顕著である。 すべてのCOPD患者に睡眠モニタリングが必要なわけではなく.睡眠時無呼吸症候群が臨床的に疑われる場合や.起床時の動脈血酸素濃度と矛盾する低酸素血症が存在する場合に.後者が適応となる。
3.3 COPDの急性増悪の治療法
新ガイドラインでは.COPDの急性増悪を「COPD患者において.呼吸困難.咳.痰の症状がベースラインから急激に悪化し.治療レジメンを調整する必要がある状態」と定義しています。 重症度の等級付けにコンセンサスはないが.次のような基準がある：グレードIは自宅で治療.グレードIIは入院が必要.グレードIIIは急性呼吸不全である。 治療には気管支拡張剤.グルココルチコイド.抗生物質.酸素療法が含まれます。
入院患者の酸素療法：組織の低酸素を避けるため.PaO2 >8kPa (60mmHg) またはSpaO2 >90 %を維持することが目標です。 PaO2.PaCO2.PHを含む動脈血ガス分析をモニターする必要があります。SpaO2を測定するための指のオキシメトリーは.傾向を観察し.酸素設定を調整するために使用することができます。 組織の低酸素を防ぐには.二酸化炭素の保持に注意する必要があります。 炭酸ガス貯留が発生した場合は.血液のpHをモニターする。 アシドーシスがある場合は.機械換気を考慮する。
補助換気：急性増悪で.最適な薬物療法と酸素療法を行っても呼吸性アシドーシス PH < 7.36 および/または持続する激しい呼吸困難がある患者は.非侵襲的陽圧換気 NPPV で換気を行うべきである。 4〜8cmH2Oの持続気道陽圧CPAPと10〜15cmH2OのPSVによる圧支持換気の組み合わせは.COPDに対するNPPVの最も有効なモードである。 NPPVに禁忌のある患者は.直ちに挿管し.集中治療室への入院を検討すべきである。
4.COPDの薬物療法の進歩
COPDは有病率や死亡率が高いにもかかわらず.基本的かつ具体的な治療法はまだ十分に研究されているとは言い難い状況です。 現在使用されている主な薬剤は.アドレナリン作動薬.抗コリン薬.テオフィリン.グルココルチコイドのほか.粘膜力学的または瀉下薬.長期酸素療法などである。 これらの治療法はいずれも効果が限定的で.その進行や病気の進行を防ぐ効果はほとんどなく.ごく一部の人しか助けられない。 例えば.経口または吸入のグルココルチコイドは.COPD患者の20〜30%にしか効果がないと言われています。 最近の研究では.いくつかの分子標的が治療に利用できる可能性があることが示されており.最もエキサイティングな新規化合物は.選択的ムスカリン受容体拮抗薬とホスホジエステラーゼ4阻害薬で.近年の呼吸器内科における重要な進歩を象徴しています。
4.1 選択的ムスカリン受容体拮抗薬
m1受容体は副交感神経節に存在し.伝導を促進する。m2受容体はシナプス前コリン作動性神経終末に存在し.アセチルコリン放出を阻害する。m3受容体は平滑筋に存在し.平滑筋収縮を引き起こす。 コリン作動性入力を最大限に制御するための理想的な選択は.M2受容体よりもむしろM1およびM3受容体に拮抗することである。 イプラトロピウム臭化物は.非選択的ムスカリン受容体拮抗薬として.長年にわたりCOPDの治療に使用されています。 セトロピウム.オキシトロピウム.レバトロピウム.ダリフェナシンなど.イプラトロピウム臭化物より作用時間が長く.強力な選択的ムスカリン受容体拮抗薬が検討されており.セトロピウムが患者の急性増悪を抑えることによりさらなる臨床効果が得られるというエビデンスもある。
Revatropateは.選択的なM 1 /M 3ムスカリン受容体拮抗薬であり.アセチルコリンによる気管支収縮を抑制する。 初期のCOPD臨床試験において.Revatropateの吸入はipratropium bromideと同様のFEV1の増加をもたらしました。 しかし.レバトロペットやドラフェナシンなど.より選択性の高い化合物が.イプラトロピウム臭化物よりも臨床的に有益であるかどうかは.まだ判断がつかないところです。
4.2 ホスホジエステラーゼ4阻害剤
PDE4 は.細胞内メッセンジャーである cAMP や cGMP を代謝する成長タンパク質であり.肺や気道平滑筋に存在する免疫・炎症細胞において主要な PDE アイソザイムである。 PDE4はPDEの中で最も多く発現していることから.PDE4阻害剤はCOPDの炎症を抑制する効果があり.COPDに対してより包括的で効果的な治療法を提供できる可能性があります。 しかし.第一世代化合物であるロリプラムのような副作用のない強力なPDE4阻害剤をスクリーニングすることが.明らかな課題となっています。 そのような分子には.SB207499（Ariflo）.CDP804.V11294A.CP-220.629.roflumilastがあり.前臨床試験で大きな効果.すなわち.rolipramの抗炎症活性と気管支拡張効果を維持しながら.嘔吐などの胃腸の副作用が著しく減少することが確認されています。
PDE4阻害剤の肺疾患に対する臨床研究はまだ限られていますが.特に注目すべきは.アリフロの最初の臨床検証で.回復困難なCOPD患者において.耐容量の経口投与で肺機能およびQOLの有意な改善を示したことです。
4.3 P38キナーゼ阻害剤
P38は.ストレス誘導型マイトジェン活性化プロテインキナーゼのユニークなファミリーの一員である。 p38キナーゼはシグナル伝達経路の重要な構成要素であり.TNFαやIL1βなどの様々な炎症性シグナルの放出と作用に関与している。 気道炎症における炎症性サイトカインの期待される役割に関して.P38阻害は.肺疾患やCOPDの病態生理に影響を与えるいくつかの重要な細胞やプロセスを制御する適切な経路である可能性があります。 SB239063を含む強力かつ選択的なP38阻害剤が同定されており.動物実験において.気道好中球.サイトカイン産生.MMP活性.線維化に対する抑制効果など.様々な強力な効果を生み出しています。
4.4 プロテアーゼ阻害剤
プロテアーゼとその自然な抑制レベルの間の不均衡は.COPDの特徴の一部を構成しています。 肺気腫の肺実質破壊には.セリンプロテインキナーゼである好中球エラスターゼが関与していると推測されている。 その強力な粘膜分泌促進作用により.遅枝特異的な粘液の分泌過多を促進する可能性がある。 ONO-5046.ICI200.355.MR899.TEI-8362など.いくつかの強力で選択的なエラスターゼ阻害剤が同定されている。これらの化合物は.動物モデルにおいてエラスターゼによる肺損傷を防ぎ.粘液の過剰分泌を阻害する。 しかし.臨床試験では.COPD患者にMR899を4週間投与しても.肺障害の2つのマーカーである血漿エラスチン由来ペプチドおよび尿中ロック結合リジンに影響を与えないことが示された。
また.カテプシンSやカテプシンLといった肺胞マクロファージに存在するシステインプロテインキナーゼや.活性化した好中球やマクロファージから放出されるMMPなど.潜在的に関連するプロテアーゼも多く.分泌酵素や膜結合酵素のファミリーの15種類が.ほとんどの細胞外マトリックス成分を分解しています。 COPDの病態にMMP9が関与していることが実証されています。
4.5 ケモカイン拮抗薬
COPDの治療戦略として.好中球.CD8+T細胞.マクロファージといった最も重要な炎症細胞の動員や活性化に関与する受容体を標的とすることが考えられます。 ケモカインは.炎症細胞の走化性.活性化を制御する約8-12kDaのタンパク質ファミリーである。 現在.30種類以上のケモカインが知られており.CXC.CC.CX3C.Cファミリーに分類されている。 ケモカインは.7回膜貫通型スーパーファミリーのGタンパク質共役型受容体を刺激する。
IL-8はCXCケモカインのプロトタイプで.CXCR1やCXˉCR2と相互作用して好中球を活性化し.COPD患者の気管支肺胞洗浄液で上昇する。 CXCR2ノックアウトマウス実験の応用と非ペプチド選択的CXCR2アンタゴニストSB225002を用いた研究により.CXCR2が好中球の採用に必要であり.CXCR1の活性化がエラスターゼ放出と過酸化物産生を増加させることが示唆された。 これらの最初の観察は.選択的なCXCR1および/またはCXCR2アンタゴニストのCOPD治療への応用の可能性を支持するものです。
4.6 エンドセリン調節薬
ET-1 は.1988 年に培養内皮細胞から初めて単離された 21 アミノ酸のペプチドであり.その生物学的作用は.G タンパク質共役型スーパーファミリーの 7 回膜貫通型受容体である ETA および ETB2 受容体により制御されています。 肺動脈性肺高血圧症は.COPDによく見られる重篤な合併症です。 In vitroの研究では.ET-1は肺高血圧の2つの特徴である肺血管収縮と血管のリモデリングを引き起こし.単離したヒト肺血管の強い収縮を指示し.ヒト肺動脈細胞の増殖を増加させることが示されています。 COPDの血管成分に対する作用の可能性に加え.その他の病態生理学的に関連する可能性のあるET-1のin vitro作用には.粘液分泌の増加.好中球およびマクロファージの動員および活性化.神経誘導反応の増強が含まれる。 小児や成人の肺高血圧症や.動物やヒトが低酸素にさらされると.ET-1の量や発現が増加するという報告が多くあります。
現在.ETA受容体選択的化合物.ETB受容体選択的化合物.あるいはETA/ETB受容体選択的混合拮抗薬のような強力な非ペプチド性受容体拮抗薬がいくつか同定されている。 多くの化合物が.肺動脈性肺高血圧症の動物モデルを含む広範囲な前臨床試験に供されています。 例えば.ボセンタンやSB217242は.ラットやモルモットの急性・慢性低酸素症やモノクロタリン作用によって引き起こされる肺動脈圧の上昇や血管リモデリングを回復または予防した。 しかし.現在までのところ.COPDを含む肺疾患におけるET受容体拮抗薬の役割に関する報告は不足しています。 COPDに最も望ましい最適な選択化合物は何か.臨床的に解明されなければならない重要な問題である。
4.7 タキキニン受容体拮抗薬
タキキニンは.サブスタンスP.ニューロキニン（NK）AおよびBなど.中枢または末梢神経系に存在する低分子ペプチドです。タキキニンに関連する肺の全身作用として.神経原性炎症.血漿滲出.粘液分泌.気管支収縮.炎症性化学走性・活性化などが考えられており.COPD患者の痰の中にはサブスタンスPレベルが上昇しています。
タキキニンの多重作用は.Gタンパク質共役型スーパーファミリーに属するNK-1.NK-2.NK-3の3つの既知の膜貫通型受容体によって担われる。NK-1受容体の活性化は粘液分泌.微細血管滲出.炎症細胞の動員・活性化.および気管支収縮を誘発する。 肺内NK-2受容体の活性化は.気管支痙攣.肺胞マクロファージの活性化.神経原性炎症.神経媒介反応の亢進を引き起こす。 肺のNK-3受容体の役割はあまり研究されていませんが.電気生理学的解析により.モルモットの気管支副交感神経節にNK-3受容体が存在し.神経求心性を調節する効果があることが示唆されています。
最初の非ペプチド性タキキニン受容体拮抗薬はCP-96,345で.これは高チャンネルスクリーニングによりNK-1受容体拮抗薬として同定されたものである。 この最初の発見以来.異なる構造クラスの薬剤から.いくつかの強力かつ選択的な非ペプチド性NK-1受容体拮抗薬が同定されている。
1992年にSanofi社が強力な非ペプチド性NK-2受容体拮抗薬SR48968を報告し.その後GR159897やSR144190など.このクラスの強力なメンバーを報告している。 SR48968などのNK-2受容体拮抗薬は.気道過敏性と咳の動物モデルで有効である。 SR142801はモルモットの咳と気管支の過敏性モデルで有効であった。 肺におけるタキキニンの潜在的な病態生理学的作用が多様であることを考えると.例えば.非ペプチド性のNK-1/NK-2受容体拮抗薬MDL105212Aのように.単一のタキキニン受容体を選択するより.1つではなく3つの受容体を刺激して相互作用を生み出せる化合物がより臨床効果が高い可能性があります。
4.8 上皮成長因子受容体拮抗薬
上皮成長因子（EGF）はCohenらによって発見され.その後EGFと上皮成長因子受容体（EGFR）の作用機序が深く研究された。 EGFRは170kDaの膜糖タンパク質で.EGF.TGFα.ヘパリン結合EGF.ダブルレギュレートタンパク.ベータセルリン.エピレグリンなどのリガンドにより活性化が可能である。 これらのタンパク質は膜貫通型前駆体として合成され.メタロプロテアーゼタンパク質によって加水分解・切断され.成熟した成長因子を放出した後.EGFRと相互作用して機能することができるようになります。
多くの慢性気道疾患（喘息.COPD.鼻ポリープ.嚢胞性線維症など）は.粘液の過剰分泌と関連しています。 アレルゲン.細菌.機械的損傷.喫煙.またサイトカインや活性化した好中球など多くの刺激が.気道上皮をムチン産生細胞へと分化させ.EGFR waterfall.Richter et al.が活性化する。 は.タバコの煙が気管支上皮細胞からIL-8の放出を誘導し.好中球の動員を引き起こすことを明らかにした。
このプロセスは.TGF-αの加水分解放出とEGFRの活性化を介して行われる。EGFRの発現とMUC5AC産生の間に正の相関があり.気道粘液産生におけるEGFRの重要性が示唆される。 その結果.粘液が過剰に分泌され.治療が困難となり.ガス交換にまで影響を及ぼすことになります。 最近の研究から.EGFRの発現と活性化が関与するいくつかの経路が.粘液分泌過多に対する新しい治療アプローチを提供する可能性があることが示されている。 COPD患者におけるEGFRの役割を調べるために.臨床的な協力が必要である。