血管外科 抗血栓薬
末梢動脈硬化性閉塞性疾患（PAOD）とは.動脈硬化性病変により末梢動脈の内腔が徐々に狭くなったり閉塞したりして.動脈に血液を供給する臓器や組織が急性または慢性的に虚血を起こす疾患群である。 末梢動脈とは.一般に冠動脈.肺動脈.脳動脈以外の大動脈の枝と定義され.頸部.上肢.胸部.腹部.下肢のすべての動脈が含まれます。 また.動脈の機能性（血管反応性）疾患や動脈瘤疾患は含まれません。 PAODは全身の末梢動脈が関与するため.臨床症状や病態は関与する動脈によって異なり.最も一般的な臨床症状は下肢の閉塞性動脈硬化症（ASO）である。 最も多い臨床症状は閉塞性動脈硬化症（ASO）である。 したがって.PAODの薬物療法は下肢ASOに最も関心があり.本稿では下肢ASOの薬物療法の進展に焦点を当てる。
下肢ASOの治療の基本原則は.1）疾患の進行予防と管理.2）下肢への血液供給を改善するための側副血行促進.3）下肢と足の外的損傷からの保護.4）四肢の虚血性疼痛の軽減.5）四肢の虚血性潰瘍への対処です。
下肢のASOの基本的な治療方法は.1）基本治療.2）薬物治療.3）インターベンション治療.4）外科的治療です。
調査によると.5O歳以上の下肢動脈硬化症患者のうち.下肢の虚血症状があるのは2～3％で.間欠跛行などの虚血症状がある患者のうち.急速に悪化するのは1O％～15％に過ぎない。 したがって.下肢動脈硬化症患者の大部分は.臨床症状の有無にかかわらず.内科的治療を受ける必要がある。
1.危険因子制御薬：血圧.脂質.血糖値.ホモシステイン血症など。
2.抗血小板薬：アスピリン.クロピドグレル.チクロピジン.。
3.抗血小板作用と血管拡張作用を併せ持つ薬剤：シロスタゾール.ベラプロスト.ブタルビタール.シュウ酸ナフローラミン.ヘクソケトンコカイン.など。
4.血管拡張剤：プロスタグランジンE1（プロスティル）.イロプロスト。
5.抗凝固剤：アルガトロバン.ヘパリン.低分子ヘパリンなど。
6.血栓溶解剤：ウロキナーゼ.ストレプトキナーゼ.アルテプラーゼ.ラルテプラーゼ.テネクテプラーゼなどが急性四肢虚血に使用可能です。
7.漢方薬：漢方診断と治療に従って.漢方薬の異なる煎じ薬や定型文を病気の段階に応じて服用し.症状の改善や病気の進行を遅らせることができます。
1.危険因子制御薬：血圧.血中脂質.血糖.ホモシステイン血症などの制御を行います。 末梢性動脈硬化症は全身性動脈硬化症の局所症状であるため.薬物療法.非薬物療法を含むすべての抗動脈硬化対策が最も基本的な治療となる。 本稿では詳述しない。
2.抗血小板薬：
現存する危険因子のコントロールに加えて.抗血小板薬の早期使用は.間欠跛行や重度の四肢虚血を含むPAD患者においてかなり重要である。
1）アスピリン：血小板のシクロオキシゲナーゼ1（COX-1）を阻害することにより.血小板凝集を促進するトロンボキサンTXA2の生成を抑制し.血栓症に作用すると考えられる。 Antiplatelet Trials Collaborative Groupが実施した174の無作為化試験のメタアナリシスでは.PAD患者において1日75～325mgのアスピリンが他の部位の血管疾患を予防することが明らかになりました。
–心筋梗塞.脳卒中.動脈塞栓症の合併による死亡を32％減少させる
。 — 非致死的心筋梗塞を32％.非致死的脳卒中を46％減少させる
— 血管総死亡率を20％減少させる
禁忌でなければ.低用量アスピリンは症状の有無にかかわらず.75から 325mg.1回投与。
2）クロピドグレル（ボリバル）：クロピドグレル75mg.1d
フィブリノゲンが血小板アデノシン二リン酸（ADP）に結合するのを阻害し.血小板の接着および凝集を抑制する。CAPRIE試験では.心血管疾患患者19，185人を対象にADP阻害薬クロピドグレル（ボリバール）とアセチルサリチル酸類の有効性について.観察期間を経て比較を行った。 1～3年の間に末梢動脈疾患を患った6,452人の患者を対象とした。 全体として.虚血性脳卒中.心筋梗塞.血管死の年間発生率は.クロピドグレル群（5.32％）がアスピリン群（5.83％）に比べて低かった。 PADサブグループの6,452人については.対応する発生率はクロピドグレル群で3.71％.アスピリン群で4.86％であった。 副作用は両群とも非常にまれであった。
これらのデータから.各国（米国.ドイツ.中国など）のガイドラインや勧告では.禁忌がなければ.すべての症候性PAD患者を抗血小板薬で治療すべきとされています。 抗血小板薬はアテローム塞栓症のリスクを低減し.内膜剥離術後の動脈やバイパス動脈の開存性を維持するだけでなく.より重要なことは.動脈硬化性疾患の基礎疾患を有する患者の罹患率と死亡率を低減することです。
しかし.現在のデータでは.無症状期のPAD患者に対して抗血小板薬をどのように使用すべきかは不明である。
3）チクロピジン：血小板表面のアデニル酸シクラーゼ共役型ADP受容体に結合し.主にADPによる血小板凝集を抑制する。重大な副作用（血小板減少や好中球減少.肝障害など）があるため.アスピリンもクロピドグレルも使えない人にのみ使用する。250mg 2回/日
3）抗血小板剤と血管作動剤の両輪。 1）Cilostazol： 血小板および血管平滑筋のホスホジエステラーゼ活性を阻害し.環状アデノシン一リン酸（cAMP）濃度を高め.抗血小板凝集作用と血管拡張作用を併せ持ち.様々なメカニズムで下肢の血流を改善します：（1）細胞内のcAMP濃度を高め.抗血小板を作用させることにより。 (2) 心拍数を穏やかに増加させる。 (3) シロスタゾールはHDL-Cを増加させ.トリグリセリド値を低下させる。 (4) In vitroの実験では.シロスタゾールは血管平滑筋細胞の増殖を抑制することが示された。 シロスタゾールは.PAD患者の間欠性跛行の症状を改善し.QOLを向上させる効果があることが.多くの第III相臨床試験で確認されています。
米国で実施された6つの無作為化臨床試験をプールし.シロスタゾールの間欠性跛行患者における歩行距離およびQOLの改善効果を評価しました。1751名の患者が対象となり.プラセボ群741名.シロスタゾール50mg×2回投与群281名.シロスタゾール100mg×2回投与群730名が含まれます。 その結果.プラセボと比較して.シロスタゾール服用患者は.体性疼痛.体性機能.体性役割などのQOL指標に有意な改善を示し（p<0.0001）.歩行能力は有意に改善し.最大歩行距離は有意に延長し.歩行距離の改善はシロスタゾールの用量と定量的に関連していることが示されました。
シロスタゾールとヘキサコニチンを比較した無作為化試験では.シロスタゾール服用患者において最大歩行距離の有意な改善が認められ.ヘキサコニチン服用群の最大歩行距離の変化はプラセボ群と同様であった。 シロスタゾール群では.投与開始後4週間という早い段階で優位性が示された。 なお.シロスタゾール群では投与中止後に治療効果の低下と最大歩行距離の有意な減少が見られたが.ヘキサコニチン群ではそのような変化は見られなかったことから.シロスタゾールがPAD患者の歩行能力を改善する役割を持つことがさらに確認された。 さらに.シロスタゾールは患者さんの忍容性が高く.シロスタゾール群の合併症および死亡率は.ヘキサコニチン群およびプラセボ群と比較して有意差はありませんでした。
シロスタゾールと他の抗血小板薬の併用で出血のリスクが高まるかどうかは.臨床医にとって気になるところです。Wilhiteらの試験では.PAD患者における出血時間に対する複数の抗血小板療法薬の効果が比較されました。 予備的な結果では.シロスタゾールは.アスピリンやクロピドグレルと比較して.単独で使用した場合の出血時間に対する効果が最も小さく.併用した場合.シロスタゾールはアスピリンやクロピドグレルの出血時間に対する効果を高めることはなかった。 したがって.シロスタゾールは出血時間に対する影響が比較的小さく.出血のリスクを増加させない薬剤である。
間欠性跛行はPADの最も一般的な症状であり.数多くの臨床研究により.シロスタゾールはPADにおける間欠性跛行の治療に有効な薬剤であることが示されており.ACC/AHAのガイドラインではPAD治療における推奨度の高い薬剤として掲載されており.間欠性跛行の治療薬として選ばれている。 また.欧米の血管外科.血管内治療.循環器.インターベンショナルラジオロジー.糖尿病・循環器内科の14学会が作成した末梢動脈疾患管理のためのガイドライン（TASC）でも.シロスタゾールを間欠性跛行の治療の第一選択薬として推奨しています。
2006年.中国医師会は.シロスタゾール（PEDA）100mg/bidによる末梢動脈疾患治療に関するエビデンスに基づく研究を行い.中国全土の16省・市の93病院が参加.4276件のアンケートを集め.そのうち3215件は有効でした。 治療薬は100mg.bidで.観察期間は8週間でした。 患者さんは3回（0.4.8週）フォローアップされ.痛み.しびれ.冷たさ.最大歩行距離（MWD）などの自覚症状の改善を観察しました。その結果.PEDA®は臨床的なPADの治療において一般的に使用され.自発的な症状が顕著な患者には.迅速な緩和を得るために高用量（100mg/bid）が優先されることがわかりました。 また.高脂血症や高血糖などの危険因子を有する患者には.動脈硬化の進行を改善するための予防として.より少ない用量（50mg/bid）が好まれる。 PEDA®2006のエビデンスに基づく臨床試験において.PEDA®の頸動脈及び椎骨動脈拡張作用による頭痛（忍容性）が461例（発現率14.3%）に発現したが.一過性で中止により消失した。 その他の副作用として.動悸（92例.2.9%）.腫脹（11例.0.3%）及び発疹（5例.0.2%）の可能性があった。 なお.少量から投与を開始し.徐々に増量する場合には.一般的に副作用は発現しない。
なお.シロスタゾールおよびその各種代謝物はホスホジエステラーゼIII阻害剤であり.この薬理作用を有する各種薬剤はプラセボと比較してIII～IV度慢性心不全患者の死亡リスクを高めるため.シロスタゾールは慢性心不全患者には禁忌とされています。
ACC/AHAの末梢血管疾患治療ガイドラインでは.シロスタゾール100mg×2回/日はPAD患者の間欠性跛行の症状改善と歩行距離の延長に有効であるが.心不全患者には禁忌であると推奨されています（クラスIA証拠）。 したがって.シロスタゾールはPAD患者の間欠性跛行に対する第一選択薬として国のガイドラインで位置づけられていますが.その使用にあたっては.動悸.発熱.血圧低下.頭痛.めまい.不眠.しびれ.眠気.消化器機能異常などの副作用に注意する必要があります。 出血の危険性があるため.出血性疾患のある患者には禁忌である。 重度の肝障害.腎障害のある患者.抗凝固剤.抗血小板剤を服用している患者には慎重に使用する。
シロスタゾールの臨床試験が始まっています。2008年Stone WMらは.末梢動脈閉塞性疾患の間欠性跛行患者1435名を対象に.シロスタゾールの適用により.跛行症状の改善のみならず.脳虚血イベント（脳卒中.TIA.頸動脈再灌流）の減少が認められたと報告しています。 北京大学のHuang Yining教授が中心となり.中国の12の病院で3年間にわたり実施したところ.シロスタゾールはアスピリンと比較して脳卒中予防効果は同等であったが（12/360対20/360）.出血性脳卒中は大幅に減少した（1/12対7/20）。 下肢動脈硬化症は全身性動脈硬化症の局所的な症状に過ぎないため.下肢動脈硬化症患者は心血管系疾患を含む他の動脈の動脈硬化症と合併することが多く.下肢動脈病変の治療中は心血管疾患や脳血管疾患.合併症に特に注意しなければならない。 今回の試験結果は.末梢動脈閉塞性疾患の患者さんではありませんが.末梢動脈閉塞性疾患の患者さんが脳梗塞も発症した場合.抗血小板薬を選択する際にアスピリンよりもシロスタゾールが適切である可能性があることを示唆するものであります。
2008年.Hiatt WRらは.シロスタゾールの長期使用の安全性に関する無作為化プラセボ対照臨床試験を報告し.合計717人.1046人年（プラセボ群718人/1090人年）を調査し.シロスタゾール群ではプラセボと比較して全死亡.心血管死亡.重大な出血事象に大きな増加はなかったことから.長期シロスタゾールは の塗布は安全です。
2）ベラプロスト：プロスタサイクリン（PGI2）系生物製剤で.血小板や血管平滑筋のPGI2受容体を介してアデニル酸シクラーゼの活性化.細胞内cAMP濃度の上昇.Ca2+流入の抑制.トロンボキサンA2産生抑制などにより抗血小板・血管拡張作用を有する。 40ugを3回/日投与する。頭痛.顔面紅潮.胃腸反応.TG上昇.肝酵素上昇が起こることがある。 活動的な出血.血友病のある患者には禁忌である。 抗凝固薬や抗血小板薬を服用しているなど.出血の危険性がある患者には慎重に使用する。
3）ブフロメディル：アドレナリン作動性a1.a2受容体拮抗作用.血管収縮・血小板凝集抑制作用.赤血球変形能改善作用.軽度のカルシウム拮抗作用を有する。450~600mg/日を2~3回に分けて服用。 胃部不快感.頭痛.めまい.眠気.不眠.四肢の灼熱感.皮膚の潮紅やかゆみなどが起こることがある。 急性心筋梗塞.狭心症.甲状腺機能亢進症.発作性頻脈.脳出血.その他の出血傾向.最近の大量出血のある患者には禁忌である。 肝機能障害.腎機能障害のある患者.降圧剤を服用している患者には慎重に使用すること。 本剤は.自動車の運転や機械の操作に影響を与える。
4）Naftidrouryloxalate（Oxalate）：5-HT アンタゴニスト.低酸素組織の嫌気性代謝を改善し.血小板や赤血球の凝集も抑えることがある。100-200mg.3回/日の食事とともに。 胃腸反応.肝酵素の上昇.食道炎が起こることがある。 シュウ酸塩は腎臓結石の原因となることがあるので.200～300mLの水と一緒に服用すること。 高シュウ酸血症の患者やカルシウムを含む腎臓結石の既往歴のある患者には禁忌である。
5）ペントキシフィリン：赤血球の変形能を改善し.フィブリノゲン値を低下させ.血小板凝集を抑制する。400mg.3回/日.食事とともに服用する。
2007年のACCP/AHA下肢動脈疾患治療ガイドラインでは.本剤をシロスタゾールに代わる無痛歩行距離延長薬として評価（エビデンスレベルA）する一方.さらなる検証が必要であるとしている（エビデンスレベルC）。
本剤により.顔面うっ血.不整脈.低血圧.消化器反応.皮膚発赤.紫斑.めまい.頭痛.イライラが起こることがあります。 肝酵素の上昇.出血.血小板減少がごくまれに起こることがある。 重篤な出血.広範囲の網膜出血では禁忌である。 重篤な不整脈.急性心筋梗塞.低血圧.腎障害.重篤な肝障害.出血リスクの存在（抗凝固剤服用.凝固障害など）のある患者には慎重に使用する。
ナフルタミド.ヘキソケトシン.ブトルファノリドはドイツではフォンテーヌステージIII.IVの治療薬として承認されておらず.その有効性を示すエビデンスは不足しています。
4.血管作動薬（四肢虚血治療薬）：
プロスタグランジン：ドイツでは.血行再建ができない患者.血行再建後に満足な灌流ができない患者.切断の準備ができていないが切断を受けなければならない患者がプロスタグランジンの適応とされています。 プロスタグランジンE1はステージIIIおよびIVのPADの治療薬として承認されていますが.プロスタサイクリン類似物質のイロプロストは血栓塞栓性血管炎の治療薬としてのみ承認されています。 最近の知見によると.厳格な治療レジメンにより.潰瘍の著しい治癒.安静時疼痛の軽減.切断率の低下が見られたという。 当初.プロスタグランジンE1は動脈内に投与されていましたが.現在は通常.静脈内に大量に投与されます。 イロプロストは静脈内投与のみ可能である。 プロスタグランジンE1.イロプロスト.プラセボの14の比較試験において.プロスタグランジンE1.イロプロストは安静時疼痛を有意に軽減し.潰瘍サイズを統計的に有意な差をもって縮小するという結果が大半を占めています。
臨界期に7～28日間使用することが考慮されるプロスタグランジンE1（Prostil.Alproadil）は.局所虚血誘発痛を軽減し.潰瘍治癒を促進する。40～60ug.1～2回/日希釈して静脈内投与。 頭痛.胃腸反応.顔面紅潮.異常感覚を生じることがある。 まれに血圧低下.頻脈.狭心症.肝トランスアミナーゼ上昇.白血球異常.関節症状.脳けいれん.体温上昇.発汗.悪寒。 コントロールされていない心不全.不整脈.冠動脈疾患.過去6ヶ月以内の心筋梗塞の既往.肺水腫または肺浸潤性疾患の疑い.重度の慢性閉塞性肺疾患.出血を引き起こす可能性のある肝臓疾患のある患者には禁忌である。
イロプロスト：0.5～2.0ng?kg-1?min-1を1～4週間.6時間かけて静脈内投与する。 顔面紅潮.血圧低下.失神.動悸.頭痛.不眠.胃部不快感.歯ぎしり.背部痛.筋痙攣.顎痛.咳.インフルエンザ様症状.肝酵素上昇.注射部局所皮膚反応などが起こることがあります。 消化性潰瘍.外傷.頭蓋内出血.冠動脈疾患.心不全.不整脈.肺うっ血.低血圧（収縮期血圧80mmHg未満）の患者には禁忌である。 肝障害のある患者には慎重に使用すること。
2007年のACCP/AHA下肢動脈疾患治療ガイドラインでは.イロプロストを含む経口プロスタグランジンは無痛歩行距離の延長を目的として考慮されていません。
下肢動脈疾患治療ガイドライン2007 ACCP/AHAでは.イチョウ葉製剤が無痛歩行距離を延長する可能性が示唆されているが.裏付けが必要（証拠レベルB）。 l-アルギニンやプロピオニル-L-カルニチンによる跛行の予防は不明（証拠レベルB）
5. 抗凝固薬
PAD患者には心臓の病気を防ぐために抗凝固薬による治療も考えられる。 動脈閉塞性塞栓症が大きな血栓成分を含む場合には.抗凝固剤を使用することもある。バイパス手術後の血管塞栓症の予防には.抗血小板剤と抗凝固剤の両方を使用することがあるが.どちらがより有効であるかについての情報は得られていない。 ヘパリンは主に緊急時.短期間の使用.経口抗凝固薬が服用できない患者さんに使用されます。
1）アルガトロバン：トロンビン（第IIa因子）の活性を直接不活性化する高活性かつ選択的なトロンビン阻害剤。トロンビンの産生に直接作用せず.その作用は体内のアンチトロンビンに依存しない。血液中の遊離状態のトロンビンのみならずフィブリン血栓に結合したトロンビンの不活化.ブロック 極低濃度でトロンビンによる血小板凝固を抑制し.間接的にトロンビンの産生を阻害する。 患肢の酸素分圧.皮膚温.深部温を上昇させます。 四肢潰瘍.安静時疼痛.冷感症状の改善に適応する。10mg.2回/日.希釈して2～3時間かけて静脈内投与する。投与期間は4週間以内とする。
注意：出血傾向.血液異常.過敏症.血管痛.血管炎.肝・腎機能障害.消化器反応.頭痛があらわれることがあります。 まれに四肢の痛みやしびれ.めまい.不整脈.熱感.潮紅.悪寒.発熱.発汗.胸痛.過換気症候群.呼吸困難.血圧異常.浮腫.疲労.血清総蛋白低下。 出血.脳塞栓症のある患者には禁忌である。 重度の高血圧症.糖尿病.肝機能障害.抗凝固剤.血小板凝集抑制剤.血栓溶解剤.血中フィブリノゲン低下作用のある酵素を使用している患者には慎重に使用する。 使用時には厳密な血液凝固検査を行うこと。
（2）ヘパリンと低分子ヘパリン：低分子ヘパリン（LMWH）はヘパリンの分解物であり.抗血栓作用は通常のヘパリン（SH）より優れているが.抗凝固作用はSHより低い。 高いバイオアベイラビリティ.長い生体内半減期.低い出血傾向.特に出血リスクが大幅に低減し投与後の集中監視が必要なく長期使用しやすくなる。 低分子ヘパリンは.徐々に通常のヘパリンに取って代わるでしょう。 低分子ヘパリンナトリウムは.本症状に対する使用が承認されています。
6.フィブリノゲン低下療法
2つの大規模なプラセボ対照試験で.蛇毒製剤によるフィブリノゲン低下効果は認めなかった。
血栓溶解剤（ウロキナーゼなど）の間欠的な低用量投与もフィブリノゲンを低下させる可能性があるが.比較試験で評価されていない。
7.血栓溶解剤：ウロキナーゼ.ストレプトキナーゼ.アルテプラーゼ.ラルテプラーゼ.テネクテプラーゼは急性四肢虚血に使用することができます。
8.漢方薬：漢方診断と病期別の治療に従って.漢方薬の異なる煎じ薬や定型処方を服用すると.症状の改善や病気の進行を遅らせるのに効果的です。
また.2007年のACCP/AHA Guidelines for the Treatment of Lower Extremity Arterial Diseaseでは.ビタミンEは間欠性跛行には効果がなく（証拠レベルC）.グリドル併用（テトラブロモビン酸など）は跛行の治療に用いられず有害と考えられる（証拠レベルA）と結論付けています。
末梢動脈閉塞性疾患の治療の包括的な性質を規定する動脈硬化症は多遺伝子.多因子疾患であるため.すべての治療を代替できる単一の治療法.他の薬剤を代替できる単一の薬剤は存在しない。 本稿で挙げた8分類（実際には12分類）の薬剤は.そのような状況を反映したものである。 2006年の米国ACC/AHAガイドライン.2007年の中国での治療推奨.2007年のドイツでのガイドラインは.いずれも近年の様々な臨床試験を分析・同定し.ある程度の原則とより具体的な指針を提示しているが.個々の患者に対して.いつ.どのような状況で.どのように薬剤を選択し治療法を選択するかは.依然として臨床家が自ら解決しなければならない問題である。