骨微小環境とは：MMについての理解は.特にその分子的特徴の観点から.ここ数十年で大きく進みました。マイクロRNA（miRNA）の研究は.MMをより深く理解するのに役立ちます。miRNAは.標的遺伝子の転写後制御に関与する短い非コードタンパク質RNAのクラスの総称で.様々な分野の主要制御因子として登場し得ます。 生理的.病理的プロセス.および腫瘍形成。 p53は強力な転写因子として働き.様々なストレス条件下で活性化され.細胞周期の停止.老化.アポトーシスを誘導することができる。 p53活性化の治療的誘導は.良性病変である意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）から発症し.通常数年間は著しく進行せず.治療の必要がない.罹患率と死亡率の高い形質細胞の悪性増殖性疾患であるMMなど血液悪性腫瘍の治療法として.広く報告されています。 しかし.理由は不明ですが.この良性病変は年間約1％の割合でMMに進行し.MGUSとほとんどの無症状MM症例の両方でp53は野生型です。p53の制御メカニズムは分子レベルで完全に理解されていませんが.その活性化は腫瘍の進行を抑制することが示されており.MM腫瘍細胞でp53が失われるメカニズムを理解することは重要です。 miRNAはp53遺伝子の正の調節因子であり.そのダウンレギュレーションはMMの発症に重要な役割を果たします。 これらのmiRNAの細胞内での異常発現は.p53活性化の効果.ひいてはMMの発症や進行に直接影響し.治療のための新しいアイデアを切り開くものです。 骨髄腫の攻撃的な進行には.骨髄微小環境が重要な役割を担っています。 骨髄腫の微小環境制御の中心は.骨髄腫細胞と生体の正常細胞（内皮細胞.間質細胞.骨芽細胞など）との相互作用であり.これは主に細胞増殖因子（MGF）やケモカインなどのシグナル伝達経路を活性化する可溶性タンパク質によって実現されています。 IGF1受容体（IGF1R）は.正常な形質細胞では発現していませんが.新たにMMと診断された患者の約50％の形質細胞で異常発現していると言われています。 IGF1は.MM細胞自体で産生される場合と.骨芽細胞で産生される場合があります。 MM細胞の生存と複製の条件を作り出す.腫瘍環境が生み出す細胞伝達シグナルをより良く理解することは.より良い治療戦略の開発に役立つと思われます。 エピジェネティクスとは.DNAの塩基配列の変化を伴わずに遺伝する遺伝子発現の変化のことである。 腫瘍細胞では.広範なメチル化阻害.プロモーター特異的なメチル化阻害.ヒストンの脱アセチル化.miRNAの広範なダウンレギュレーションなど.エピジェネティックレベルでゲノム全体の変調が起こっている。 遺伝子の変化とは異なり.エピジェネティックな変化は可逆的であるため.新しい治療戦略として自然な選択と言えます。 5’アザシチジンによるDNAメチル化の阻害は.MM細胞のアポトーシスを促進することが示されています。また.デシタビン（DAC）として知られる5-アザ-2′-デオキシシチジンは.MM細胞のアポトーシスを誘発することが示されています。 p21とp38を介したアポトーシスは.それぞれG1期とG2/M期で発生することがわかった。 エピジェネティックな薬物を標的とすることは.単剤のみならず.従来の化学療法剤と併用することで.MM細胞および腫瘍の微小環境に同時に作用することが期待されます。 骨溶解性骨疾患はMMの主な特徴であり.70-80％の患者は診断時に骨溶解性障害を有し.90％のMMは疾患の経過中に骨溶解性障害を有し.10-15％は診断時にびまん性骨損失と骨粗鬆症を有しています。 骨髄腫患者における骨疾患の評価には.現在でも平板写真が最も標準的な方法です。 頭蓋骨や骨盤のような平らな骨では.X線で典型的な欠損を示し.長骨では.骨内膜の扇状病変から散在する小さな（1cm未満）溶骨性病変.複数の斑点状影.大きな破壊的病変まで.さまざまな病変を示すことができます。 これらの病変は.骨髄形質細胞の結節性占有を伴い.骨全体の損傷につながる。 溶骨性骨損傷は.症候性 MM の診断に重要であり.治療が必要です。 しかし.プレーンX線の限界は.骨梁の30％が失われたときにのみ溶骨性損傷が証明されること.診断時に正常なX線を示す患者が20％近くいること.溶骨性損傷が治癒の証拠を示すことはほとんどないため治療への反応を評価するために使用できないこと等である。 CTの利点は.特に肩甲骨.肋骨.胸骨などプレーンX線撮影では明確に確認できない部位の溶骨性変化を検出する診断感度が高く.骨折のリスクや不安定性を推定するのに優れていることです。 しかし.CTの欠点は放射線量が高いことで.プレーン撮影の400倍もある。 そして.造影剤の静脈内投与は.MM患者自身に多く見られる重度の腎不全を引き起こす可能性があることに留意する必要があります。 MRIはMMの骨疾患の検出に広く使用されています。 MRI は CT に比べて溶骨性損傷の検出感度が高く.鮮明な画像が得られる。 PET/CT は.多発性骨髄腫の骨髄腫病変の検出において.85%近い感度と 90%近い特異性を有している。 脊髄や骨盤のMRIとPET/CTを組み合わせることで.活動性骨髄腫の検出率は90%以上となります。 PET/CTは.MRIで検出されない部位の骨髄腫骨病変を評価するための追加情報を提供します。 ビスフォスフォネートの予防的使用は.この30年間.多発性骨髄腫の標準治療法となっています。 クロロホスフェートとパミドホスフェートはいずれも.プラセボと比較して骨格関連事象の発生率を有意に低下させ.また生存の質を向上させることが示されています。 より強力なゾレドロン酸ナトリウムが発明されると.パミドリン酸90mg月1回の標準治療と同等の効果が示されました。ビスフォスフォネートによる顎骨壊死は8年前に初めて報告され.これを機に治療ガイドラインが改訂され.治療歴2年未満の原発性骨髄腫患者にビスフォスフォネートを使用することが制限されることになったのです。 Barensonらは.ゾレドロン酸の3用量（0.4mg.2mg.4mg）（ZOL0.4.ZOL2.ZOL4）とパミドリン酸90mg（PAM90）を月1回投与で比較検討しました。 gimsingらは.PAM90とPAM30を比較し.パフォーマンスグレーディング.初回骨関連イベント発生までの期間.無病生存期間.全生存期間に統計的な差を認めなかった。 Morgan らは.クロロリン酸塩（1600mg/日）と ZOL4 を比較し.無病生存率および全生存率の点で ZOL4 が優れていることを明らかにした。骨関連事象に関する結果は公表されていない。 結論として.毎月のPAM30は.ビスフォスフォネートの予防的使用における最も安全で効果的な治療量と見なすことができる。 月1回のZOL4点滴は.クロロリン酸塩の連日経口投与よりも高い有効性と良好なQOLを示しました。 マーファラン大量化学療法後の自己幹細胞移植（auto SCT）はMMの標準治療と見られていますが.それでもかなりの数の患者さんが13q14欠失（13q-）.特に通常は予後不良の他の細胞遺伝学的異常を伴う再発を起こし.これらの患者さんにはさらなる治療を模索することが必要となっています。 13q-患者を対象に.高用量メルファラン 200mg/m2 （HD Mel）と低強度同種幹細胞移植（allo SCT）の併用と HD Mel 後の自家幹細胞移植（auto SCT）の有効性を比較した多施設共同前向き臨床試験 が行われました。 治療 1 年後の完全寛解（CR）率は.allo SCT 患者（59％）が auto SCT 群（32％）より高かった（p=0.03）。 同様に全奏効率もアロストライキ群で有意に高かった（91％対86％.p=0.003）。 注目すべきは.寛解の深さが移植片対宿主病（GVHD）の有無に依存しないことで.II～IV 型 GVHD と 0～I 型 GVHD では.それぞれ 62%と 58% の CR 率でした。追跡期間中央値は.自家移植群で41ヶ月.同種移植群で34ヶ月であり.2年無増悪生存率は自家移植群で47.7％.同種移植群で61.1％であった。 特に.乳酸脱水素酵素（LDH）が高く.13q欠失を伴う17q欠失の患者では.auto群よりもallo群の方が全生存率が良好であることがわかった。 我々の試験で行われたアロ SCT のほとんどは非血縁ドナーで行われたが.治療関連死亡率は血縁ドナーのそれと同程度であった。 比較的最近の追跡調査期間において.allo SCT の全生存率は auto SCT のみを受けた患者の全生存率より良好であった。 レナリドミド（LEN）とデキサメタゾン（DEX）による反復治療を受けた再発難治性多発性骨髄腫（RRMM）患者における二次原発腫瘍（SPM）のリスクを調査するため.研究者はSPMの発生率を分析しました。MM-009/010の第III相試験において.プラセボ＋DEX群に比べてLen＋Dex群には有意に高い転移率があることが明らかにされました。 より長く生存できる利点があります。 しかし.生存期間が長い患者ほど.SPMのリスクが高かった。 LENによる維持療法は忍容性が高いものの.AML.MDS.ALL.HD.固形腫瘍など一部の患者ではSPMが発生する可能性があります。 年）です。 しかし.米国の研究者がMM-009/010のSPMのリスクを再評価し.SPMのリスクは増加しないと結論付けたため.RRMM患者におけるLENの治療レジメンの利点は残されています。 ボルテゾミブは.第一世代の可逆的プロテアソーム阻害剤で.単剤または併用で高い有効性を示し.第一選択薬としてMM患者の生存期間を有意に改善します。 しかし.末梢神経炎と用量制限毒性により.その普及には限界がありました。 MM患者の生存率を向上させるために.カーフィルジミブ.サリノスポラミド.MLN9708.CEP18770.ONX0912などの第2世代のプロテアソーム阻害剤が臨床試験に入りました。カーフィルジミブは最も有効なプロテアソーム阻害剤です。 第Ⅰ相試験において.カーフィルゾミブは20mg/m2を週1日と2日に3週間投与し.良好な忍容性と活性を示した。第Ⅱ相試験003では.再発難治性患者にカーフィゾミブをコース1では20mg/m2.コース2および3では27mg/m2で投与し.266名が再 発した ボルテゾミブ.サリドマイド.レナリドマイドを含む一次治療が少なくとも1回適用された難治性MM。 診断までの期間の中央値は 5.4 年で.すべての患者がボルテゾミブによる治療を受けていました。患者の 44％がボルテゾミブに対する反応が悪く.88％がボルテゾミブに対して不応性または抵抗性でした。 ボルテゾミブへの反応性が低い患者の寛解率は.以前のレジメンと比較して有意に高かった（≧MR 31% vs. 28%）。 全患者の平均無病生存期間（PFS）は3.7カ月で.MR（8.1カ月）.PR（8.8カ月）.VGPR（11.6カ月）を達成した患者の方が.予後が良好である。 OSの中央値は15.5ヶ月でした。 患者さんの忍容性は良好で.グレード3/4の末梢神経障害の発生率はわずか10％でした。 貧血や血小板減少がみられ.本剤投与前に低用量のデキサメタゾンを投与することで副作用を軽減することができた。 第Ⅱ相 004 試験では.再発難治性 MM に対してボルテゾミブが投与され.PR 率は 54%.うち VGPR は 29%でした。現時点では DOR 中央値に達しておらず.003 試験と同様.004 試験は忍容 性に優れていました。 ボルテゾミブと同様に.カーフィルゾミブも高リスクの染色体異常（17 番染色体異常.13 番染色体異常. t(4;14) または t(14;16) など）を有する患者に有効である。