食物制限療法は.100年以上前から肥満や2型糖尿病の治療に臨床的に用いられてきた。動物実験では.老化を遅らせ寿命を延ばすという観点から.食物制限が心臓血管や脳の変性病変.自己免疫疾患などの様々なシステムに対して調節・修復作用を持つことが確認されています。臨床応用の展開の中で.食品制限療法はその形態.適応.疾病予防・治療効果において飛躍的に進歩し.次第にエビデンスベースの医療として一定の根拠を蓄積してきた。本稿では，2014年の代謝性疾患の予防・治療における食物制限療法の研究経過を概観する。
1. 食品制限モダリティの多様化
1.1 間欠的な食事制限が盛んで.隔日制限が目立つ
肥満や2型糖尿病の患者さんに対して.現在のガイドラインで推奨されている食事介入は.依然として従来の1日の食事制限（総カロリーの20～50％）が主体となっています。しかし.近年.間欠的制限が.その実施の容易さと同等の有効性から.学者や患者の間で受け入れられつつある。間欠的制限とは.現在普及している5+2制限プロトコルに代表されるように.1週間のうち1〜3日は食事を制限し.残りの1週間は自由に食事をすることである。交互日制限は間欠的制限の派生型であり.制限者が1日は普通に食べ.1日は75%の食事を交互に制限する間欠的制限の下位分類と考えることができます。
Varadyらは.動物およびヒトにおける交互制限に関する数多くの研究を行ってきました。2014年のレビューで.彼らは糖尿病の予防について.毎日制限と比較した間欠的/隔日制限の効果を分析しました。その結果[1].間欠的/隔日制限と比較して毎日制限群では体重減少がやや顕著であり.前者では介入3～24週間で3～8％の体重減少.後者では介入6～24週間で4～14％の体重減少.内臓脂肪量も同様の傾向であったことがわかりました。空腹時インスリンとインスリン抵抗性指数は.両群で同程度に有意に減少した。しかし.糖尿病予備群の血糖値の変化を比較すると.間欠的／隔日的制限群では血糖値が3〜6％低下し.毎日制限群では血糖値に有意な変化がないという異なる結果が得られ.これは後者の介入期間とカロリー制限の程度に関係していると思われる。 varadyは.体重過多および肥満者の体重減少.ならびに2型糖尿病発症の予防には.長期の毎日制限に代わって間欠／隔日制限が最適であると示唆しています [1]．しかし.臨床医が科学的に根拠のある個別の制限プログラムを開発するためには.間欠的/隔日的な制限の長期追跡結果と.より大きなサンプルからのデータが必要である。
1.2 摂食制限で優れた結果が得られている
2014年.Pandaらは.時間制限給餌（1日のうち9～15時間は餌を与え続け.それ以外は餌を与えない）が.マウスの高脂肪食誘発性肥満と2型糖尿病を予防・回復させ.効果を報告しました［2，3］。 その効果は時間制限の時間に比例し.時間制限給餌による腸内フローラの調節が関係していると思われます。提案された摂食パターンは.糖尿病患者における食事の回数が少なく.頻度が高いという臨床パターンに挑戦するものである。一日を通しての長時間の絶食が代謝障害患者に有益であるかどうかは不明であり.さらなる臨床研究によって裏付けされる必要がある。
1.3 成分制限の利点と欠点は議論の余地がある
成分制限とは.その名の通り.食事中の特定の成分（例えば.炭水化物や脂肪）の量を制限することである。成分制限は.いくつかの特定の疾患の治療に用いられています。
ケトジェニック（炭水化物＜50g/d）ダイエットは.1820年にてんかんに.1960年に肥満患者に初めて用いられ.最近では腫瘍.2型糖尿病.多嚢胞性卵巣症候群.心血管.神経疾患において治療効果が認められ.長期の投薬に伴う副作用が軽減されています[4]。 2014年.Paoliら[5]は.肥満治療におけるケトジェニックダイエットの適用を検討し.ケトジェニックダイエットは肥満治療における有利な武器であり.臨床医は正しく理解し合理的に使用すべきと結論付けました。ケトジェニックダイエットは.次のような方法で体重減少効果を発揮します。まず.ケトジェニックダイエットではタンパク質の割合が増えるので満腹感が増し.糖質を制限することで生じるケトン体自体が食欲抑制効果を発揮し.空腹感を感じにくくなり食事量も減ります。次に.ケトジェニックダイエットは.脂肪の酸化代謝を促進し.脂肪生成を抑制する。さらに.炭水化物が不足し.タンパク質をエネルギー源とする場合.消費カロリーが大幅に増加する。一般にケトジェニックダイエットは.2-3週間という短い期間（生理的ケトーシスを誘導するため）から6-12ヶ月という長い期間（病気予防のため）行うことができます。ケトジェニックダイエット実施前と実施中は腎機能のモニタリングが必要であり.終了後はゆっくりと通常の食事に移行する。
低脂肪制限.低糖質制限（総カロリーを制限せずに脂肪または糖質を制限）ともにNAFLDを改善することが報告されています。2013年.Li Chunruiら[6]は関連文献をレビューし.NAFLD患者において.低カロリー制限.低糖質制限.低脂肪制限はいずれも有意に有効であり.患者は体重減少.インスリン感受性および高密度リポタンパク質コレステロールの増加が見られたことを2014年に明らかにしました。Jonassonら[7]は.2型糖尿病患者の体重減少に関して.低炭水化物食（炭水化物エネルギー供給量20％）は低脂肪食（炭水化物エネルギー供給量55～60％）と同様であると報告していますが 低炭水化物食では低脂肪食には見られない2型糖尿病患者の炎症反応の抑制も見られることから.2型糖尿病患者の炭水化物摂取をコントロールすることを提唱しています。
しかし.成分制限が最適でないとの議論もある。2014年 Meidenbauerら[8]は.マウスを用いた研究で.栄養組成の違い（標準食.ケトジェニック食.魚油添加食）が自由食のマウスの体重.ホルモン.代謝指標に影響を与えるが.均一な食事制限の場合は栄養組成の違いによる影響はなくなることを見いだしました。彼らは.代謝指標に影響を与える主な独立した要因は食餌制限（カロリー制限）であり.栄養組成比とは関係がない.代謝疾患の予防と治療のための食事介入には.食物成分比ではなく.カロリー制限が不可欠であると結論付けたのである。同年.Englandら[9]は.初発の2型糖尿病患者における食事の変化と糖化ヘモグロビンとの関係について研究し.食事中の栄養素の割合の変化は代謝指標の改善と相関しないことを明らかにしたが.この考えは.特に血糖コントロールが不十分な集団について.より大きなサンプルによる研究によって支持される必要がある。
結論として.食事制限のどの要素が代謝指標の改善に優れているかについては.一貫した結論は得られていない。我々は.患者の特定の状態に応じて.食事から最大の利益を得るために.個々の食事制限レジメンを臨床的かつ柔軟に開発することができると考えている。
1.4 地中海食の現状は残っている
厳密に言えば.地中海食は食事制限の範疇には入らない。決まった単一のレシピではなく.地中海に面した国々の食習慣を一般化したものである。つまり.オリーブオイル.野菜.豆類.全粒穀物.果物.ナッツ類を豊富に含み.鶏肉や魚は適度に摂取し.全脂肪乳製品と赤身肉の摂取を制限し.赤ワインは少量から適量を飲む食事法である。
地中海食は.心血管疾患のリスクを低減することが知られていますが.地中海食と2型糖尿病の予防・治療との関係に着目した最近の研究では.有望な結果が得られています［10-11］2014年にGeorgoulisら［12］とLeyら［13］は.地中海食の糖尿病に対する予防・治療効果を強調しています。地中海食の順守は.一般集団.心血管疾患の高リスク者.心血管疾患患者において.2型糖尿病の発症を有意に減少させました。2型糖尿病患者は.一般食群や低脂肪食群に比べ.地中海食群で血糖コントロールが良好でした。興味深いことに.2014年にKaramanosら[14]は.地中海食に準拠している女性は妊娠糖尿病の発症率が低下していると報告しました。
興味深いのは.地中海食は2型糖尿病の合併症や併存疾患に対しても有意な予防・治療効果があることです[12]。低脂肪食群と比較して.地中海食群では心血管イベントおよび死亡率の発生率が低下しており.この食事パターンが糖尿病患者の心血管疾患の一次および二次予防に使用できることが示唆された。2型糖尿病患者の約70％はNAFLDを併発しており.地中海食は肝機能を改善し.インスリン感度を高め.肝臓脂肪症を軽減することが可能である。また.地中海食は2型糖尿病患者の性機能を改善することができます。
2.食品制限の模擬物質が増殖中
老化を遅らせ.代謝を改善する上で.食物制限療法が果たす役割は明らかであるが.患者にとって食物制限を長期間継続することは非常に困難である。近年.一部の研究者は.食事制限に消極的な患者や健康な集団に使用する.カロリー制限を模倣する薬物に注目している。彼らは.食事制限の効果の分子機構をターゲットに.食事制限と同様の代謝.ホルモン.生理作用を誘発し.食事制限と同様のストレス反応を活性化し.食事に影響を与えずに老化関連疾患の減少.老化の遅延.寿命の延長を実現する薬物を探索しました[15]。
このような原理に基づいて.食物制限模倣作用を有する多種多様な薬剤が発見されている[15]。上流機構から作用する薬剤としては.脂肪の消化吸収を阻害するキトサン（キトサン）.オルリスタット.マンナンオリゴ糖.糖質の吸収を阻害するアカルボース.糖化阻害剤の2-deoxyglucose.グルコサミン.マンコヘプチルロース.3-ブロモギルベート.ヨード酢酸塩などがあります。下流に関与する薬剤としては.インスリン作用シグナル伝達経路の阻害剤であるメトホルミン.長寿タンパク質（サーチュイン）の作動薬であるレスベラトロール.ニケタミド.オキサロ酢酸等.mTOR経路の阻害剤であるラパマイシンがあげられる。また.脂肪や炭水化物の消化吸収を抑制することで摂取カロリーを減らし.消化管ホルモンのレベルを調整することで減量と代謝改善を実現する外科的減量手術も.上流のメカニズムから食事制限の効果を模倣する代表的なプログラムと考えられている。
これらの薬剤は.古くから発売されているものもあれば.ほとんどが開発段階にあり.臨床試験で評価されているものも少なくありません。食事制限模倣薬の主効果を冠した薬剤はまだ存在しないが.代謝を改善し.若々しい活力を保つという役割は.今後のこの分野にとって良い兆しである。
3.これまでの重要性が増し.栄養士が不可欠に
これまでの食事制限の研究は.欧米の先進国が中心で.近年.アジアの学者も食事制限介入の重要性に注目し始めました。2014年.韓国の学者は.57人の閉経前肥満女性に12週間の食事制限を行い.大幅な体重減少とインスリン感受性の改善を認め.中年肥満女性にとって.体重減少が糖尿病を防ぐ最初の仕事だと再び強調しています[16]。中国では.2008年に孫逸仙大学付属病院の秦建教授がドイツから食事制限療法を導入し.それをもとに短期の超低カロリー制限を行い.初発の2型糖尿病患者に適用して.有意な治療効果と良好な安全性を達成しました[17]。
2型糖尿病などの代謝性疾患を予防・治療するための食事介入の意義は.いくら強調してもし過ぎることはありません。しかし.残念ながら.ほとんどの患者が管理栄養士に相談することは少なく.外来での長期フォローアップも不十分で.多くの患者に食事制限に関する誤解を与えているのが現状です。2014年.Vetterら[18]は.2型糖尿病患者に対する米国糖尿病学会（ADA）の医療栄養ガイドライン[19]を解釈し.（種類よりも）総炭水化物摂取量を重視し.脂肪摂取量を減らす.柔軟な個別の食事療法の開発を提唱しています。過体重または肥満の2型糖尿病患者では.低炭水化物制限.低脂肪制限.低グリセミック指数制限.地中海食などのさまざまな形態の食事制限を用いて.5～10％の体重減少を目標とすることができる；4.5kgの体重減少により.約0.5％のグリコヘモグロビン減少をもたらすことが可能である。栄養士.または栄養の知識を持つ糖尿病教育者が.糖尿病患者の健康管理に終始参加し.介入することを強調する。
4. 機会も課題も存在し.エビデンスに基づく根拠はまだ不足している。
代謝性疾患の予防と治療における食事制限療法の利点は明らかであるが.その臨床応用と合意形成にはまだ多くの限界がある。地域によって異なる食習慣や文化の違いの影響もあり.カロリー制限の程度.食事制限の日数.食品成分などの変数を標準化することは極めて困難である。現在.糖尿病の医療栄養治療ガイドラインでは.食事制限療法は特別な補助的治療として言及されていることがほとんどである。唯一.ドイツの専門家が2013年に断食療法（超低カロリー制限プロトコル）のコンセンサスガイドラインを作成し.断食療法の定義.適応.禁忌.運用手順.安全性および注意事項を標準化し.安全かつ効果的に実施することを推進しました[20]。したがって，高品質のランダム化比較試験によって提供されるエビデンスに基づく基礎が，断食の分野における今後の研究のホットスポットであり焦点になることは明らかである。