プロスタサイクリンアナログは.肺高血圧症の標的治療薬として初めて上市された薬剤群であり.肺高血圧症患者の予後不良に画期的な変化をもたらした。これらには.静脈内投与のエポプロステノール（Epoprostenol）.皮下投与のトラボプロスト（Treprostinil）.吸入投与のイロプロスト（Iloprost）.経口のベラプロスト（Beraprost）などが含まれます。 現在.プロスタサイクリン系薬剤は.経口投与のベラプロストを除き.すべて静脈注射.皮下注射.ネブライザーによる吸入を必要としています。しかし.ベラプロストの血行動態は.吸収.定常時間.半減期などの点から満足のいくものではありませんでした。現在，beprostは日本と韓国で肺高血圧症の治療薬として承認されている。本稿では.beprostolの研究の歴史について概説する。 PGI2は.膜リン脂質から放出されるアラキドン酸の代謝物で.主に血管内皮細胞で産生される。また.PGI2は血管平滑筋細胞や肺線維芽細胞におけるコラーゲン合成を阻害する。PGI2は.通常のpHでは不活性な6-ケトPGF1αに加水分解され.ヒトでの半減期は約6分である（37℃.pH7.4）。PGI2の静脈注射後の血漿クリアランスは高く（93 ml/min/kg）.分布容積は小さく（357 ml/kg）.血漿半減期は短い（2分）1。ベプリドサイクリンナトリウムは最初の経口活性プロスタサイクリン類似物質である。空腹時に速やかに吸収され.30分後にピーク濃度に達し.クリアランス半減期は35-40分である2。II. 実験研究 Tanonaka3 らは.ウサギの心臓を 20 分間低酸素状態にした後.45 分間元に戻し.低酸素状態でベプロストールを投与した群としなかった群の 2 群で心機能および代謝の変化を観察した。その結果.ベプロスタチン投与群の心筋は低酸素下で組織カルシウムの増加を有意に抑制し.クレアチンキナーゼやATP代謝産物の産生を減少させることが確認された。ベプロストは低酸素後の心筋機能および代謝の回復に有益である。 Tamaoki4らは.犬の気道について研究し.ベラプロストは.cAMP産生を増加させ.Na+-K+ATPaseを刺激することにより.気道平滑筋を有効に収縮させるだけでなく.コリン作動性神経終末からのアセチルコリンの放出を阻害することにより神経伝達性収縮作用を低減することを発見しました。 Saito5 らは.慢性的に低酸素状態のマウスと正常酸素状態のマウスに別々にベラプロストを投与し.両群で肺血管拡張作用を示したが.低酸素群では血管拡張作用がより持続することを明らかにした。 Miyataら6 は.野柳ソーダ誘発肺高血圧症のラットにベプロスチンを経口投与し.ベプロスチンが肺血管拡張作用と抗血小板凝集作用を有するだけでなく.IL-1.IL-6.TNFなどの炎症因子の産生を抑え.PAHラットの病勢の進行を有効に抑制した。強心作用とTXA2受容体を介した作用が確認された。 Kaneshigeら8 は.beprostが心室心筋内層の心筋線維化を抑制し.高血圧による心筋肥大を遅らせることを見出した。ベプロストの長期使用は.心筋の拡張機能を維持し.心筋の間質性線維化を予防する可能性がある。 最近の研究では.ベラプロストは一酸化窒素の産生と一酸化窒素合成酵素のリン酸化を誘導し.1179位-セリンリンリン酸化でcAMP/プロテインキナーゼA経路を介することも判明しています。また.血管新生.抗動脈硬化.内皮機能などいくつかの遺伝子の発現を上昇させ.動脈硬化性遺伝子の発現を低下させる9 III. 臨床試験 ベラプロストは.肺高血圧症の治療薬として.1995 年に日本で発売された。サンプル数の少ないオープンスタディ10 では.ベプロストが特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）の血行動態を改善し.ほとんどの患者で心機能の改善と2ヶ月間のフォローアップ後に肺血管抵抗の26％減少が認められました。11 Nagayaらは.ベプロスト投与中のIPAH患者24人を対象にした前向きオープンスタディを行い.3 Vizza12らがベラプロスト経口投与で重症肺高血圧患者13人を12ヶ月間フォローアップしています。この研究では.治療1ヵ月後.平均心機能クラスが3.4から2.9に低下し（p＜0.05）.6分間歩行距離（6MWD）が213から276mに増加したが.肺動脈収縮圧力に有意差はなかった。12カ月後の追跡調査でも.11人の患者で心機能.運動耐容能.肺動脈収縮期血圧が引き続き改善した。 肺高血圧症に対するbeprostolの有効性と安全性を検討するため.2002年と2003年にそれぞれ欧州と米国で2つの前向き二重盲検プラセボ対照多施設共同臨床試験が実施された。2002年 Galie13 らは.12週間の前向き二重盲検無作為プラセボ対照試験を実施し.心機能クラスII-IIIの肺高血圧症患者130名をベラプロストまたはプラセボによる治療に無作為に割り付けました。ベプロスト投与群では.平均80mg/日投与により.6MWDが25m増加（IPAH患者ではより有意に45m増加）し.Borg呼吸スコアが有意に減少するなど.運動耐容能の向上が認められました。しかし.血行動態パラメータおよび生存率については.両群間に有意差は認められなかった。ベラプロストによる副作用は.ほとんどが体循環の血管拡張に関連するもので.通常.投与開始時に発現し.徐々に減弱して消失することがあります。 2003年.Barst14は.肺高血圧症に対する経口ベラプロストの治療効果について検討した。肺高血圧症患者116名を.最大耐容量のベラプロストとプラセボに無作為に割り付け.12ヶ月間投与した。その結果.6MWDはプラセボ群に比べ治療群ではベースラインに比べ3ヶ月で22m.6ヶ月で31m増加したが.9ヶ月.12ヶ月では変化がなかった。1年生存率は両群間に有意差はなかった。本試験の結果から.ベラプロストの肺高血圧症に対する有効性は.時間の経過とともに低下する可能性があることが示唆されました。この試験結果に基づき.欧米ではベプロストールによる肺高血圧症治療の適応は承認されていません。 2003年に小野15が完了した対照試験では.経口ベプロストは.慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）患者の肺動脈圧および肺総抵抗を従来治療群と比較して低下させる効果を示したが.心拍出量の増加は示さず.ベプロスト投与患者の約50％が機能状態を改善していることが確認された。2006年.Vizza16らはCTEPH患者8人とIPAH患者8人にベラプロスト経口投与を行い.6ヵ月後に患者の心機能分類は改善し.CTEPH群では2.7±0.6から2.0±0.24.IPAH群では3.0±0.26から2.1±0.25に減少しています。6MWDはCTEPH群で312±31mから373±29mに.IPAH群で303±31mから347±39mに有意に増加した。ベラプロストナトリウムは半減期が短いため，複数回の投与が必要であり，血中濃度が不安定になり，患者の服薬コンプライアンスに影響を及ぼす可能性がある．現在.経口ベラプロストの長時間作用型製剤（TRK-100STP）が関連する臨床試験を実施中です17,18。国枝18らは.肺高血圧症の治療においてTRK-100STPのオープン多施設研究を実施しました。肺高血圧症患者46名にTRK-100STPを12週間経口投与したところ.6MWDが33.4±TRK-100STPと有意に増加したことから.経口プロスタサイクリン類の新しい代表薬になると期待されています。 併用療法 前述のいくつかの試験の組み合わせにより.肺高血圧症に対するベラプロスト単独の短期的有効性は良好であるが.長期的有効性は不良であることが示されている。併用療法は.薬剤の異なる作用機序を利用し.臨床的有用性を最大限に高めることができると考えられる。 上野19らは.エンドセリンA受容体拮抗薬TA-0201とベラプロストを併用したマウス群の肺高血圧症治療効果を報告した。この研究では.野柳ソーダ誘発肺高血圧症（PH）マウスを.正常対照群.プラセボ投与PH群.TA-0201投与群.ベラプロスト投与群.併用投与群の5群に分けました。その結果.ベラプロスト投与群およびET-A受容体拮抗薬投与群では.右室収縮期血圧および右室重量指数がプラセボ投与群より低下し.併用投与群ではより顕著な低下がみられた。したがって.併用療法は単剤療法に比べ優れていた。 Itoh20らは.肺高血圧症に対するシルデナフィルとベラプロストの併用効果を.マウスを用いた実験で報告した。この研究では.マウスを対照群.シルデナフィル投与群.ベラプロスト投与群.シルデナフィルとベラプロスト併用投与群にランダムに分け.各群10匹のマウスを3週間投与した。その結果.併用投与群では右室収縮期血圧.右室重量指数.心室壁肥厚率が単独投与群に比べ有意に低下していた。6週間後のマウスの生存率は.シルデナフィル群30％.ベラプロスト群90％.ベラプロスト群80％.併用治療群100％と.対照群に比べ有意に高い生存率を示しました。シルデナフィルは内皮のcGMPを増加させることで肺血管を拡張させ.ベラプロストはcAMPを増加させることで肺血管を拡張させることがわかりました。そして.両薬剤の併用はシルデナフィル単独よりも細胞内cGMPレベルを増加させ.ベラプロスト単独よりも細胞内cAMPレベルを増加させることが判明したのです。このように.2つの薬剤は相乗的に肺血管の拡張を抑制し.肺高血圧症を治療したのです。 池田21らは.中等症から重症の肺高血圧症患者6名を対象に.ベラプロスト経口投与とベラプロストおよびシルデナフィル経口投与で.投与直後の血行動態の変化を観察した。血行動態パラメータは.ベプロスト単独投与群に比べ.併用投与群で平均肺動脈圧および肺血管抵抗の有意な低下が認められ.これらのパラメータの低下はベプロスト単独投与に比べ併用投与群でより長く持続した。 ベプロストとシルデナフィルの併用により重症肺高血圧症の治療に成功した症例報告は珍しくないが22-24，長期的な有効性と安全性を確認する大規模臨床試験が不足している。 V. 結論 ベプロストは経口活性プロスタサイクリンアナログであり.短期間の使用で運動耐容能を改善する可能性があるが.長期的な有効性は低い。CTEPH患者の予後を改善する可能性がある。併用療法は.効果的で安全かつ経済的な治療選択肢となることが期待される。