腫瘍の個別化治療という課題に.どのように対応すればよいのでしょうか。 腫瘍の特徴を把握するためのハイスループット技術の進歩や.分子標的治療プログラムの拡大により.その可能性はますます高まっています。
個別化がん治療は.患者さんの腫瘍とその微小環境の微細な分子特性を知ることに基づいており.この治療により.予後の改善と毒性の低減を目的とした個別化治療が可能になります。 個別化治療の目標は.適切な人に適切な薬剤の組み合わせを与えることで.腫瘍の成長と生存を促進する変異を標的とする治療を実現することです。 基礎となる腫瘍の進行メカニズムや薬剤感受性に関する知識が増え.また.標的治療や費用対効果の高い統合型多剤併用試験の実用化が進む中.標準治療として個別化がん治療という選択肢を最終的に提出する時期に来ているようです。
いずれにせよ.個別化がん治療を成功させるためには.克服すべき課題が山積しています。 Nature Reviews Clinical Oncology』9月号では.個別化がん治療の重要性を理解するために.個別化がん治療医学研究所所長のFunda
Meric-Bernstam氏とテキサス大学医学部アンダーソンがんセンター乳腺腫瘍学・免疫学ユニットシステム生物学教授のGordon
Mills氏のPerspectives
論文を掲載しました。 br /＞ ミルズ氏は.がん治療の個別化を実現するために必要な作業を認識するために.それらの課題を分析しました。 Meric-Bernstam博士とMillsは.論文の中で.個別化がん治療は.その臨床的有用性が広く実証されるまでは.標準的な診療として利用できず.したがって.課金され利益を上げることはできないだろうと主張しています。
生物学的課題
腫瘍の不均一性
過去数年にわたり.腫瘍の不均一性の存在に対する認識が高まってきています。 まず.腫瘍内には大きな変異があり.腫瘍内のがん細胞には機能的な不均一性がある可能性があります。 さらに.腫瘍は転移や浸潤する能力が異なる場合があり.一方.拡散したがん細胞は生存.休眠.転移することがあります。
分子の進化と耐性は.標的治療の選択的圧力と放射線治療や化学療法などの変異原活性の活性化により.特定の変異のクローン配列によって変化することがあります。 治療に対する耐性は.以前から同時多発的な変異の存在によって存在していた可能性があり.標的治療によって誘導される適応反応によって生じることもあれば.腫瘍細胞の生存に必要なシグナル伝達経路の活性化によって新しい変異が獲得されることもある。 腫瘍内不均一性と抵抗性の出現に対処するために研究された2つの一般的な概念があります。それは.稀な増殖と支配的な増殖を特定するための腫瘍の発生と再発の詳細な特徴付けと.支配的なクローンを特定するための腫瘍のエピジェネティック生物学の詳細な特徴付けです。 複数の生検を行うには高い費用がかかるため.また.それに伴う有病率の可能性があるため.分子イメージング.循環腫瘍細胞や循環遊離DNAの分析などの代替診断ツールも.現在進行中の研究で使用されています。
薬剤の標的化
これまで.ほとんどの標的療法は.がん遺伝子の機能獲得型変異を標的とすることができましたが.多くのタンパク質は現在「手が届かない」状態にあり.多くの腫瘍組織におけるがん遺伝子の機能喪失型変異の操作は現在手の届かないところにあります。 課題は.多くのタンパク質が現在「手に入らない」ことであり.腫瘍組織における多くのがん遺伝子における機能喪失変異の操作は.現在手の届かないところにあることである。
技術的課題
マーカー感受性と抵抗性の同定と検証は.個別化されたがん治療への重要なステップとなります。 しかし.治療に対する感受性と抵抗性のメカニズムの理解が進んでいるため.異常反応の分子解析は.すべての個別化がん治療プログラムに不可欠な要素であるべきです。 ゲノムが変化するだけでなく.エピゲノム.トランスクリプトーム.プロテオーム.そして遺伝子-遺伝子.タンパク質-ゲノム.ゲノム-環境の相互作用を包括的に解析することは.バイオマーカー開発において重要な臨床的意味を持つかもしれません。
新しい臨床試験デザインが必要
バイオマーカーの発見と検証は.創薬から臨床試験まで.医薬品開発のあらゆる側面に組み込まれなければならない。 しかし.バイオマーカー探索と検証のための現在の臨床試験デザインは.最適でないことが多い。 バイオマーカー探索と検証.および標的治療薬の臨床試験デザインには.組織生検の義務付け.包括的な腫瘍および生殖細胞の特徴付けなどの特別なアプローチが必要である。 組織生検の研究は.常に利用できるとは限らないため.義務ではなく任意である。 多くの臨床試験では.組織生検研究に伴う合併症が比較的少ない（有病率は約1.4％）ため.組織生検研究から得られる科学的情報の量は組織生検のリスクを上回るとされています。
包括的な複数マーカー解析
現在.個々のバイオマーカーに関連する試験は.標準的な治療が治療のために開始される前.または患者が臨床試験に参加する前に完了することがよくあります。 このアプローチは.試験全体の費用を削減するのに役立ち.治療開始時に拡張を使用することができ.貴重なサンプル組織を大量に必要としますが.バイオマーカーが陰性である腫瘍を持つ患者にとって.このアプローチは有効な治療法の達成を遅らせる可能性を持っています。
アーカイブに保管されている組織ブロックの検索には.特に異なる機関に保管されている場合.数日から数週間かかることがあります。 治療の実施において.これは治療の提供を遅らせる可能性があり.検査や解析に数週間かかったり.全エクソームシーケンス（WES）.全ゲノムシーケンス（WGS）が決定したり.あるいは多くの患者にとって.検査プロセスが臨床的に受け入れられる期間を超えて延長する可能性があります。 患者が初めて入院したとき.特に進行や再発のリスクが高い患者の場合.バイオマーカー変換の遅れを避けるための一つの選択肢として.包括的かつ統合的なマルチプレックス腫瘍スクリーニングを実施することが考えられる。 しかし.特に変異が限局していない多くの患者や.がんの再発リスクしかない患者のサブセットについては.このアプローチが患者のケアに役立つことが研究者によって実証されるまで.早期スクリーニングの費用をどうするかは問題であった。 さらに.事前スクリーニングでは.治療による腫瘍の進行や異質な変化は考慮されない。 あるいは.がんの再発や進行が見られる患者さんには.アーカイブに保存されている組織ブロックを取り出すのに必要な時間を節約し.分子解析を行う時間を確保するために.新たに組織生検が必要です。 しかし.この方法では.患者が組織生検を受ける必要があるため.費用と罹患率が増加します。また.組織生検の質や代表的なものであるかどうかが懸念されており.専門の放射線科医や病理医がいても.バイオマーカー評価に意味のある組織生検の割合は十分ではありません。
3つの包括的なマルチプレックス概念研究が検討されています。1つ目は.頻度の高い変異の「ホットスポット」分析.2つ目は.特定された多くのがん遺伝子のオープンリーディングフレームの評価.3つ目は.全ゲノムシーケンスがデータの保存.処理.分析よりも安くなるWESとWGSです。
ターゲットと治療の優先順位付け
高品質のバイオインフォマティクスでは.分子発現プロファイルからのデータを使用して.どの変異をターゲットとした治療が患者にとって有効であるかについての決定を通知することが求められます。 そして今日.高品質の試験データによって実際に確認されている変異は数十種類に過ぎません。
薬理学的な課題
最適な結果を導き出すための標的阻害の最適なレベルや期間はまだわかっていない。 短期間の高レベルの阻害は.長期の阻害よりも効果が高いのか.毒性が低いのか。 このような組み合わせは.追加薬剤の毒性と.両薬剤の適切な投与量と投与順序の必要性から.特に困難である。 前臨床試験における大きな課題は.システム生物学的アプローチを動物モデルや臨床試験につなげる必要があることです。
管理上の課題
臨床検査機関の認定
バイオマーカーは臨床上の意思決定（臨床試験における患者選択または層別化を含む）に利用されるべきであり.そのためには同定に確実な検査機関が必要ですが.生物マーカーの導入にはかなりのコストと遅延が発生します。 新薬やマーカー群の登場により.「実用化」される項目の範囲が急速に進化しているため.どのターゲットと分析を認定検査機関で行うべきかの決定には.将来的な計画が必要です。
保険償還
ゲノム検査の初期段階では.どの検査が保険償還の対象となるのか.また.「標準治療」検査を行うためには.研究の目的を考慮するのではなく.どの程度の証明力が必要なのかは不明です。 これは有意義な活動と議論であり.ガイドラインの活用や分子診断費用の償還も必要でしょう。
患者と医師の課題
患者は研究に必要な検査.特に尿.血液.CT.超音波画像など低侵襲で済む検査には非常に喜んで参加しますが.腫瘍や皮膚組織の生検を受けることにはあまり積極的ではありません。 とはいえ.ほとんどの患者さんは.少なくとも1回は腫瘍生検を受けることを希望しています。 また.遺伝子診断の新時代は.患者による分子検査への要求とその非現実的な期待により.独自の課題を抱えています。
WESとWGSは.生物試料やゲノミクス研究のデータを広く共有することなど.研究結果の翻訳に関するユニークな課題を提示することになります。